Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Suganet 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Suganet przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy u szczurów i małp, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Podstawowymi narządami podatnymi na działanie leku były:²

• Przewód pokarmowy – objawiający się nudnościami i biegunkami u małp
• Nadnercza – z przekrwieniem kory i/lub krwotokami u szczurów i małp, a u szczurów dodatkowo martwicą z następującym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – przejawiający się zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego oraz zanikiem tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wyżej wymienione efekty toxyczne obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach stężenia sunitynibu w osoczu. Dodatkowe działania obserwowane w innych badaniach obejmowały:³

• Wydłużenie odstępu QTc w badaniach kardiologicznych
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotne jest, że zmiany obserwowane w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uważa się za bezpośrednio związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, większość obserwowanych zmian była odwracalna po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało kompleksowo ocenione zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że sunitynib:⁵

• Nie wykazuje właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukuje strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Powoduje poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazuje działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu nie został poddany ocenie pod kątem potencjalnej genotoksyczności.⁶

Działanie rakotwórcze

Działanie rakotwórcze sunitynibu oceniano w kilku modelach zwierzęcych. Przeprowadzono następujące badania:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁸

W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości z codziennym podaniem doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę) na myszach transgenicznych rasH2, przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano:⁹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Badania na szczurach

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę), gdzie sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano:^{1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>10}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców lub samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano istotne oddziaływanie leku na płodność samic w postaci:¹²

• Atrezji pęcherzyków
• Zwyrodnienia ciałek żółtych
• Zmian błony śluzowej macicy
• Zmniejszenia masy macicy i jajników

Wszystkie powyższe efekty obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹³

U szczurów obserwowano wpływ leku na płodność samców w postaci:¹⁴

• Zaniku kanalików jąder
• Zmniejszenia liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Te efekty obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Badania na szczurach wykazały, że śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:¹⁶

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Te efekty wystąpiły przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

U królików obserwowano:¹⁸

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁹

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Te efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁰

U królików wpływ leku na rozwój powodował:²¹

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju pre- i postnatalnego

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę) był oceniany w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Zaobserwowano następujące efekty:²²

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę

Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową), natomiast przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) również nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród.²³