Właściwości farmakokinetyczne
Suganet 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Co istotne, profile farmakokinetyczne wykazały podobieństwo we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych uczestników badań.¹

Charakterystyka dawkowania i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność farmakokinetyczną, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego dawkowania sunitynib wykazuje właściwości kumulacyjne – stężenie samego sunitynibu zwiększa się 3-4 krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta 7-10 krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu osiągany jest po 10-14 dniach terapii. W 14. dniu leczenia łączne stężenie osoczowe sunitynibu wraz z jego podstawowym czynnym metabolitem zawiera się w przedziale 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które na podstawie danych przedklinicznych skutecznie hamuje fosforylację receptorów in vitro, prowadząc do zahamowania wzrostu lub redukcji masy guza in vivo. Metabolit podstawowy odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Podawanie wielokrotne, czy też powtarzane cykle terapii nie powodują istotnych zmian w farmakokinetyce zarówno substancji macierzystej, jak i jej głównego metabolitu.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach (tmax). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wykazano, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu wynosi 2230 l, co wskazuje na jego znaczną penetrację do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym sunitynibu jest jego przekształcanie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Reakcja ta prowadzi do powstania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym.⁶

Ze względu na istotną rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania tego leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.⁷

Interakcje metaboliczne

Analizy in vitro z wykorzystaniem stałej inhibicji (Ki) dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego główny czynny metabolit najprawdopodobniej nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), podczas gdy przez nerki eliminowane jest 16% dawki w postaci niezmienionej oraz metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w próbkach biologicznych, odpowiadając za: 91,5% radioaktywności w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, natomiast rzadko wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do grupy transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano możliwe interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Jednoczesne podawanie tych leków nie wpływało w sposób klinicznie istotny na parametry farmakokinetyczne sunitynibu – wartości Cmax i AUC zarówno samego sunitynibu, jak i łącznie sunitynibu i jego metabolitu nie ulegały znaczącym zmianom.¹¹

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (w dawce 37,5 mg dobowo w kohorcie nr 1 oraz 50 mg dobowo w kohorcie nr 2, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy).¹²

Mimo że zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na jakiekolwiek znaczące interakcje międzylekowe, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie sunitynibu i jego głównego metabolitu. Całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją tego narządu. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha).¹⁴

Z badań klinicznych leku u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych: AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 razy górną granicę normy, lub o ponad 5,0 razy górną granicę normy w przypadku, gdy podwyższenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie 42-347 ml/min. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była porównywalna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i u osób z prawidłową funkcją nerek (CLcr >80 ml/min).<sup data-drug="Suganet" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

Co ciekawe, pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa u tych pacjentów była zmniejszona o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Przeprowadzone analizy danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta ani sprawności fizycznej ocenianej według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że u kobiet pozorny klirens (CL/F) sunitynibu może być niższy o około 30% w porównaniu do mężczyzn. Jednak ta różnica nie jest na tyle istotna klinicznie, aby wymagała modyfikacji dawki początkowej.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyków populacyjnych obejmujące zbiorcze dane od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała istotnie wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (2 badania dotyczące guzów litych i 1 badanie GIST), wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Analizy wykazały, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (dla BSA w zakresie 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwala uzyskać porównywalną ekspozycję osoczową (75-125% AUC) na sunitynib i jego czynny metabolit, jak u dorosłych pacjentów z GIST otrzymujących dawkę 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²³

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży zastosowano następujące dawkowanie: dawka początkowa wynosiła 15 mg/m² pc. (określona na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki MTD z badania fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki dobowej 50 mg), w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa.²⁴

Zgodnie z danymi literaturowymi dotyczącymi populacji pediatrycznej z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a w niektórych przypadkach była zwiększana do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²⁵