Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Suganet

Stosowanie sunitynibu wymaga zachowania szczególnej ostrożności i ścisłego monitorowania, ze względu na szeroki profil działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy wziąć pod uwagę przepisując pacjentom ten lek.¹

Interakcje lekowe

Podczas terapii sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia leku w osoczu, co wiąże się z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia odbarwienia włosów lub skóry podczas stosowania sunitynibu. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zazwyczaj są odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano jednak także poważniejsze reakcje skórne, w tym:

• Przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Ciężkie reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), niektóre prowadzące do zgonu⁴

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z nich byli dodatkowo leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować badanie morfologii krwi oraz badanie fizykalne. Najczęściej występującym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre z tych krwotoków były ciężkie, to bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zgłaszano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, z których niektóre prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas stosowania sunitynibu są: biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W razie wystąpienia powyższych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego związane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich leczyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.^{Zaburzenia hematologiczne}

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zjawiska te są zazwyczaj odwracalne i na ogół nie wiążą się z koniecznością przerwania leczenia. Jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. Ważne jest, aby u pacjentów, u których stosuje się sunitynib, oznaczać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia w celu monitorowania potencjalnych zaburzeń hematologicznych.¹⁵

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego (niektóre przypadki zakończone zgonem)¹⁶

Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii związanej ze stosowaniem sunitynibu poza wpływem samego leku. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁷

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły poważne incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak:

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej¹⁸

Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi schorzeniami w wywiadzie są narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Dlatego też lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania tego leku u takich pacjentów.¹⁹

Pacjentów leczonych sunitynibem, a w szczególności tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka również należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny LVEF.²⁰

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²²

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi²³

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, a tym samym nasilić ryzyko wydłużenia odstępu QT.²⁴

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano:

• Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (w tym przypadki zakończone zgonem)²⁵
• Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (czasem prowadzące do zgonu), najczęściej w postaci udaru naczyniowego mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego i zawału mózgu²⁶

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁷

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), takich jak sunitynib, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem terapii należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze czy tętniak w wywiadzie.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu:

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka²⁹

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednią terapię. Po przerwaniu leczenia zazwyczaj obserwuje się ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³⁰

Zaburzenia czynności tarczycy

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia powinni mieć wykonane wstępne badania czynności tarczycy. Pacjentów z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie należy odpowiednio leczyć przed włączeniem terapii sunitynibem.³¹

Podczas stosowania sunitynibu należy monitorować czynność tarczycy regularnie co 3 miesiące. Dodatkowo pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń tarczycy. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy wykonać badania laboratoryjne czynności tarczycy.³²

Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Należy podkreślić, że zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy.³³

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zazwyczaj ten wzrost aktywności lipazy był przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³⁴

Obserwowano jednak również ciężkie działania niepożądane ze strony trzustki, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³⁵

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Niewydolność wątroby, niekiedy zakończona zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi.³⁶

Zaleca się monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych³⁷

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁸

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁹

Do czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza⁴⁰

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴¹

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Istnieją ograniczone dane dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.⁴⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym włączeniu leku po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁵

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich wystąpiła u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴⁶

Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Suganet i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są również znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁴⁷

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Suganet należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁸

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁴⁹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku (w tym ślepota korowa)⁵⁰

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵¹

Zespół ostrego rozpadu guza

U pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka wystąpienia tego zespołu obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu⁵²

Pacjentów należy ściśle obserwować i wdrożyć odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Warto rozważyć zastosowanie nawodnienia jako działanie profilaktyczne.⁵³

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, zarówno z neutropenią jak i bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁵⁴

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁵

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁵⁶

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁵⁷

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁵⁸

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Suganet zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁹