Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jaxteran 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fumaranu dimetylu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fumaranu dimetylu (JAXTERAN) obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz badań wpływu na rozrodczość, prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Należy podkreślić, że działania niepożądane opisane w badaniach przedklinicznych nie były obserwowane w badaniach klinicznych u ludzi.¹

Ocena potencjału genotoksycznego

Badania potencjału genotoksycznego fumaranu dimetylu wykazały brak działania mutagennego. Zarówno w testach in vitro (test Amesa, test aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków) dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu, jak i w teście mikrojąderkowym in vivo u szczurów dla fumaranu dimetylu, uzyskano wyniki ujemne.²

Badania rakotwórczości

Badania potencjału rakotwórczego fumaranu dimetylu przeprowadzono na myszach i szczurach przez okres do dwóch lat. Myszom podawano doustnie fumaran dimetylu w dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg m.c./dobę, natomiast szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg m.c./dobę.³

U myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek po dawce 75 mg/kg m.c./dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek oraz gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się po dawce 100 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi. Znaczenie tych wyników dla oceny ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Zarówno u myszy, jak i u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka). U myszy efekt ten wystąpił przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów nawet przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). Należy jednak podkreślić, że u ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni, co ogranicza znaczenie kliniczne tych obserwacji.⁵

Toksykologia

Metodyka badań toksykologicznych

Badania niekliniczne przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt z zastosowaniem zróżnicowanych formulacji fumaranu dimetylu. U gryzoni, królików i małp stosowano fumaran dimetylu w postaci zawiesiny (w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy) podawanej drogą doustną przez zgłębnik. W badaniu przewlekłego stosowania u psów podawano doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.⁶

Toksyczność nerkowa

Wielokrotne doustne podawanie fumaranu dimetylu powodowało zmiany w nerkach u wszystkich badanych gatunków (myszy, szczury, psy, małpy). U wszystkich gatunków obserwowano regenerację nabłonka kanalików nerkowych, co sugeruje wcześniejsze uszkodzenie tego narządu. U szczurów otrzymujących fumaran dimetylu przez całe życie (badanie dwuletnie) stwierdzono rozrost kanalików nerkowych.⁷

U psów, którym podawano fumaran dimetylu przez 11 miesięcy, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik kory nerek, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). U małp otrzymujących fumaran dimetylu przez 12 miesięcy zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana, natomiast włóknienie śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla oceny ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁸

Toksyczność w obrębie gonad męskich

W badaniach na szczurach i psach obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego w jądrach. U szczurów efekt ten występował po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach trzykrotnie wyższych od dawki zalecanej (w oparciu o AUC). Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁹

Zmiany w przedżołądku

W badaniach trwających 3 miesiące i dłużej obserwowano zmiany w przedżołądku myszy i szczurów, obejmujące rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę), stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. Należy jednak podkreślić, że u ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni, co ogranicza znaczenie kliniczne tych obserwacji.¹⁰

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ na płodność

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg m.c./dobę przed parzeniem i w okresie parzenia nie wpływało na płodność samców, nawet przy najwyższej badanej dawce (co najmniej dwukrotnie większej od dawki zalecanej na podstawie AUC).¹¹

U samic szczura otrzymujących fumaran dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę przed parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, zaobserwowano zmniejszenie liczby faz płodnych w okresie 14-dniowym oraz zwiększenie liczby zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po najwyższej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te nie miały jednak negatywnego wpływu na ogólną płodność ani na liczbę żywych płodów.¹²

Przenikanie przez łożysko

Badania wykazały, że fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu zarówno u szczurów, jak i u królików. Stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,48 do 0,64 u szczurów oraz 0,1 u królików. Po żadnej z badanych dawek fumaranu dimetylu nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów ani królików.¹³

Toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu

Podawanie fumaranu dimetylu ciężarnym samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę w okresie organogenezy powodowało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC). Obserwowano również niską masę ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki zalecanej. Te zmiany u płodów uznano za efekt wtórny działania toksycznego na samice (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).¹⁴

U ciężarnych samic królika, którym podawano fumaran dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg m.c./dobę w okresie organogenezy, nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu. Zaobserwowano jednak zmniejszenie masy ciała u samic po dawkach siedmiokrotnie wyższych od dawki zalecanej oraz zwiększenie liczby poronień po dawkach 16-krotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC).¹⁵

Wpływ na rozwój postnatalny

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC). Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Niższą masę ciała potomstwa uznano za efekt wtórny toksycznego działania na matkę.¹⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi około 3 lat i powyżej u ludzi). Badania te wykazały podobny profil toksyczności wobec narządu docelowego (nerki i przedżołądek) jak u dorosłych zwierząt.¹⁷

W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty neurobehawioralne ani płodność samców i samic, nawet przy najwyższej badanej dawce 140 mg/kg m.c./dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży). W drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców nawet przy najwyższej dawce fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg m.c./dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży).¹⁸

Wpływ na tkankę kostną

W drugim badaniu u młodych samców szczurów zaobserwowano zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych. Podobne zmiany w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który in vivo jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu – fumaranu monometylu.¹⁹

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów, wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwe jest, że zmiany kostne są związane z niższą masą ciała, jednak nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu fumaranu dimetylu na tkankę kostną.²⁰

Wyniki dotyczące zmian kostnych mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało jednoznacznie określone.²¹