Właściwości farmakodynamiczne
Jaxteran 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fumaran dimetylu, substancja czynna produktu leczniczego JAXTERAN, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, sklasyfikowany jako „inne leki immunosupresyjne” o kodzie ATC: L04AX07. ¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania leczniczego fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania przedkliniczne dostarczyły dowodów, że efekt farmakodynamiczny tej substancji wynika przede wszystkim z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid-derived 2)-like 2]. Fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak na przykład dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 (NQO1). ²

Działanie na układ odpornościowy

Zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych wykazano, że fumaran dimetylu charakteryzuje się właściwościami przeciwzapalnymi i immunomodulacyjnymi. Modele przedkliniczne potwierdziły, że fumaran dimetylu oraz jego główny metabolit – fumaran monometylu – skutecznie hamują aktywację komórek układu odpornościowego oraz uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne. ³

Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazały, że fumaran dimetylu wpływa na fenotypy limfocytów poprzez dwa mechanizmy:

• Redukcję produkcji profilu cytokin prozapalnych, szczególnie z linii TH1 i TH17
• Stymulację produkcji komórek przeciwzapalnych (TH2)

Warto podkreślić, że fumaran dimetylu wykazywał działanie lecznicze w różnorodnych modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. ⁴

Wpływ na liczbę limfocytów

W trakcie badań klinicznych III fazy prowadzonych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) zaobserwowano charakterystyczny wzorzec zmian w liczbie limfocytów po rozpoczęciu terapii fumaranem dimetylu. W pierwszym roku leczenia następował stopniowy spadek liczby limfocytów, który wynosił średnio około 30% w stosunku do wartości wyjściowych, a następnie osiągał plateau utrzymujące się przez dalszy okres terapii. ⁵

W ramach wspomnianych badań prowadzono specjalne monitorowanie pacjentów, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu z powodu spadku liczby limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN, wynoszącej 910 komórek/mm³). Celem było określenie czasu potrzebnego do powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych. ⁶

Rycina 1 przedstawia wyniki analizy Kaplana-Meiera obrazującej odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do dolnej granicy normy. Jako wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) przyjęto ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) zmierzoną podczas terapii, tuż przed odstawieniem fumaranu dimetylu. ⁷

Szacunkowy odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do dolnej granicy normy (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) w tygodniu 12. i 24. od zakończenia leczenia, różnił się w zależności od początkowego stopnia limfopenii (łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej) w punkcie RBL. Wszystkie szacunki przedstawiono z 95% punktowymi przedziałami ufności, a błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwoooda. ⁸

Znaczenie kliniczne

Wyniki badań wskazują, że właściwości farmakodynamiczne fumaranu dimetylu, obejmujące działania przeciwzapalne, antyoksydacyjne i immunomodulacyjne, przyczyniają się do jego skuteczności terapeutycznej w leczeniu stwardnienia rozsianego. Wpływ na układ immunologiczny, w tym modyfikacja profilu cytokin oraz liczby limfocytów, stanowi istotny element mechanizmu działania tego leku, niemniej jednak wymaga on monitorowania parametrów hematologicznych, zwłaszcza w kontekście potencjalnego ryzyka limfopenii.