Specjalne ostrzeżenia
Jaxteran

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu, jako substancja czynna produktu leczniczego JAXTERAN, wymaga ścisłego przestrzegania specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności podczas leczenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności w trakcie stosowania tego leku.¹

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Podczas terapii fumaranem dimetylu konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów laboratoryjnych, obejmujące badania krwi oraz parametry określające funkcję narządów wewnętrznych.²

Parametry nerkowe

Schemat monitorowania czynności nerek powinien obejmować:³

• badanie przed rozpoczęciem leczenia
• kontrolę po 3 i 6 miesiącach leczenia
• następnie badania co 6-12 miesięcy
• dodatkowe kontrole zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Zakres badań powinien obejmować oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia zespołu Fanconiego, który był raportowany podczas stosowania produktów zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego.⁴

Charakterystyczne objawy zespołu Fanconiego to:⁵

• białkomocz
• cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• hiperaminoacyduria
• fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

W miarę progresji zespołu mogą pojawić się: wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższonym poziomem fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi.⁶

Należy pamiętać, że zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W przypadku zaobserwowania niejednoznacznych objawów należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne.⁷

Parametry wątrobowe

Stosowanie fumaranu dimetylu może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby, manifestującego się jako:⁸

• zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy – GGN)
• podwyższenie bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN)

Działania niepożądane ze strony wątroby mogą wystąpić bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od wdrożenia terapii. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie tych działań niepożądanych.⁹

Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. AlAT, AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰

Parametry hematologiczne

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.¹¹

Jeżeli liczba limfocytów będzie poniżej prawidłowego zakresu, należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny tego stanu przed wdrożeniem leczenia. Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów, dlatego u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie.¹²

Przeciwwskazania do rozpoczęcia terapii: leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L).<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów 13

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.¹⁴

Postępowanie w przypadku limfopenii

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią, konieczne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania:¹⁵

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Po normalizacji parametrów, przy braku innych metod leczenia, decyzja o ponownym wdrożeniu terapii fumaranem dimetylu powinna opierać się na ocenie klinicznej.¹⁶

Badania obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.¹⁷

Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub regionie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.¹⁸

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – oportunistycznego zakażenia wywołanego wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁹

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć nawet u pacjentów z łagodną limfopenią.²⁰

Czynniki ryzyka PML

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML w przebiegu limfopenii to:²¹

• Czas trwania leczenia fumaranem dimetylu – przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana²²
• Istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej²³
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne²⁴

Rozpoznanie i postępowanie w PML

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).²⁵

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują:²⁶

• postępujące osłabienie po jednej stronie ciała
• niezborność ruchową kończyn
• zaburzenia widzenia
• zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji
• splątanie i zmiany osobowości

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Pacjentom należy zalecić, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.²⁷

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy jednak pamiętać, że:²⁸

• nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
• ujemny wynik testu na przeciwciała anty-JCV (nawet przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.²⁹

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.³⁰

Przypadki PML zdarzały się u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.³¹

Większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.³²

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularne przeprowadzanie tego badania w trakcie leczenia.³³

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.³⁴

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.³⁵

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów objawy miały nasilenie łagodne lub umiarkowane.³⁶

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna.³⁷

W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg, bez powłoczki dojelitowej. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.³⁸

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry.³⁹

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu. Objawami mogą być:⁴⁰

• duszność
• hipoksja
• niedociśnienie tętnicze
• obrzęk naczynioruchowy
• wysypka lub pokrzywka

Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.⁴¹

Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej.⁴²

Zakażenia

W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna.⁴³

Ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka.⁴⁴

Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.⁴⁵

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L. Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML.<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub 46

Zakażenia półpaścem

Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większość z nich nie była ciężka, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym:⁴⁷

• półpasiec rozsiany
• półpasiec oczny
• półpasiec uszny
• półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia.⁴⁸

W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia.⁴⁹

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.⁵⁰

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w zakresie oceny jakościowej jest podobny do profilu u osób dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również tej populacji. Różnice w profilu bezpieczeństwa w zakresie oceny ilościowej odnoszą się do mniejszej liczby pacjentów i krótszego okresu obserwacji w badaniach klinicznych.⁵¹

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży.⁵²