Działania niepożądane leku Jaxteran

Fumaran dimetylu, substancja czynna leku Jaxteran, charakteryzuje się określonym profilem bezpieczeństwa ustalonym na podstawie badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz badań długoterminowych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku, ich charakterystykę oraz częstotliwość występowania.¹

Profil bezpieczeństwa – charakterystyka ogólna

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz bez grupy kontrolnej lek Jaxteran otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez okres do 12 lat, co przekłada się na łączną ekspozycję równoważną 11318 pacjentolat. Z tej grupy 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów przez co najmniej 10 lat. Obserwacje z badań kontrolowanych i niekontrolowanych wykazują spójny profil bezpieczeństwa.²

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥10% u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, były nagłe zaczerwienienia skóry oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności, ból brzucha i bóle w nadbrzuszu. Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia, głównie w pierwszym miesiącu, i mogły występować okresowo w trakcie dalszego stosowania terapii.³

Działaniami niepożądanymi najczęściej prowadzącymi do przerwania leczenia (częstość >1%) były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (4%).^{1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).”>4}

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry

W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry była znacząco wyższa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu (34%) w porównaniu do placebo (4%). Podobnie uderzenia gorąca występowały częściej w grupie leczonej (7%) niż w grupie placebo (2%). Objaw opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje, takie jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry.⁵

Nagłe zaczerwienienie skóry pojawia się zwykle na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu terapii. U pacjentów, u których wystąpił ten objaw, może on powtarzać się okresowo w trakcie leczenia. U większości pacjentów nasilenie tego działania niepożądanego było łagodne lub umiarkowane. Ciężkie nasilenie zaczerwienienia skóry, przejawiające się uogólnionym rumieniem, wysypką i/lub świądem, obserwowano u mniej niż 1% leczonych pacjentów.⁶

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały częściej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo. Obserwowano następujące częstości występowania: biegunka (14% vs 10%), nudności (12% vs 9%), bóle w nadbrzuszu (10% vs 6%), ból brzucha (9% vs 4%), wymioty (8% vs 5%) oraz niestrawność (5% vs 3%).⁷

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu. U pacjentów, u których wystąpiły te zaburzenia, objawy mogą pojawiać się okresowo w trakcie dalszego stosowania leku. U większości pacjentów nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane. Ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach kontrolowanych placebo u większości pacjentów z podwyższonymi stężeniami transaminaz wątrobowych wartości te były mniejsze niż 3-krotność górnej granicy normy (GGN). Podwyższone stężenia transaminaz obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy GGN obserwowano odpowiednio u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu oraz u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z podwyższonymi stężeniami transaminaz wątrobowych wartości te były 9

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN), które ustępowały po przerwaniu leczenia.^{2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.”>10}

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po zastosowaniu fumaranu dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej, jednak średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.^{98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.”>11}

Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u żadnego pacjenta z grupy placebo.<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów 12

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia, definiowana jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L. Dalszy podział według nasilenia limfopenii przedstawiał się następująco:<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów 13

• Łagodna limfopenia (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) – u 28% pacjentów<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do 14
• Umiarkowana limfopenia (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy – u 11% pacjentów<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do 15
• Ciężka limfopenia (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy – u 2% pacjentów<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="ciężką limfopenię (liczba limfocytów 16

W 48-tygodniowym, niekontrolowanym, prospektywnym badaniu porejestracyjnym (n=185) zaobserwowano umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ u maksymalnie 37% pacjentów i poważne (<0,2 × 10⁹/L) u 6% pacjentów. Częściej występował spadek limfocytów T CD8+ do poziomu <0,2 × 10⁹/L (u maksymalnie 59% pacjentów) i do poziomu <0,1 × 10⁹/L (u 25% pacjentów).<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="Ponadto, po 48 tygodniach leczenia fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub poważne (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu 17

Zakażenia, w tym PML i zakażenia oportunistyczne

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), która może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁸

W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 10⁹/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 10⁹/L do < DGN).<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do 19

U pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii.<sup data-drug="Jaxteran" data-section="Działania niepożądane" title="U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od 20

Należy podkreślić, że długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu, jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.^{50 lat.”>21}

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. W długoterminowym badaniu uzupełniającym, obejmującym 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fumaranem dimetylu, około 5% pacjentów zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zachorowania na półpasiec o nasileniu przeważnie łagodnym lub umiarkowanym.²²

U większości pacjentów z zakażeniem półpaścem, włączając tych z ciężkim przebiegiem zakażenia, liczba limfocytów była wyższa niż dolna granica normy (DGN). U większości pacjentów z jednoczesną liczbą limfocytów poniżej DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.²³

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). Nie zaobserwowano jednak niepożądanych następstw klinicznych tego zjawiska.²⁴

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się jednak w granicach normy.²⁵

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów).²⁶

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W 96-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS) w wieku od 10 do poniżej 18 lat, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u dorosłych.²⁷

Należy jednak zwrócić uwagę, że niektóre działania niepożądane były zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż u dorosłych:²⁸

• Ból głowy – u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (vs 36% w grupie leczonej interferonem beta-1a)²⁹
• Zaburzenia żołądka i jelit – u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (vs 31% w grupie leczonej interferonem beta-1a), szczególnie ból brzucha i wymioty³⁰
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (vs 11% w grupie leczonej interferonem beta-1a), szczególnie ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel³¹
• Bolesne miesiączki – u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu (vs 7% w grupie leczonej interferonem beta-1a)³²

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci poniżej 10 roku życia nie zostały dotychczas określone.³³

Tabela działań niepożądanych leku Jaxteran

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych wraz z ich częstością występowania oraz charakterystyką. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.³⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:³⁵

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁶