Właściwości farmakokinetyczne
Jaxteran 120 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu, substancja czynna leku Jaxteran, podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy po podaniu doustnym. W wyniku tego procesu powstaje metabolit pierwotny – fumaran monometylu, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ze względu na szybką przemianę, fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach, dlatego wszystkie analizy farmakokinetyczne opierają się na pomiarach stężenia fumaranu monometylu w osoczu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono zarówno u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i u zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Kapsułki dojelitowe twarde leku Jaxteran zawierają minitabletki z dojelitową powłoczką ochronną, co powoduje, że wchłanianie substancji czynnej rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co zazwyczaj następuje po około godzinie od podania.²

Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę wraz z posiłkiem, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Mediana maksymalnego stężenia (C_max): 1,72 mg/L
• Całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC): 8,02 mg·h/L

Zarówno C_max jak i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawkowania od 120 mg do 360 mg, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku w tym przedziale dawek.³

W badaniach klinicznych testowano również alternatywny schemat dawkowania, podając trzy razy na dobę po 240 mg w odstępach czterogodzinnych. Wynikiem tego była minimalna akumulacja leku, prowadząca do zwiększenia mediany C_max o 12% (1,93 mg/L) w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę (1,72 mg/L), co nie wpłynęło istotnie na profil bezpieczeństwa.⁴

Istotnym aspektem farmakokinetyki leku Jaxteran jest wpływ pokarmu na wchłanianie substancji czynnej. Chociaż pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu, zaleca się przyjmowanie leku wraz z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry czy dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁵

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu dawki 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w zakresie od 60 do 90 litrów. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi waha się między 27% a 40%, co wskazuje na umiarkowany stopień wiązania.⁶

Metabolizm

Fumaran dimetylu podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w wyniku czego mniej niż 0,1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Metabolizm przebiega wieloetapowo:

1. Wstępna hydroliza przez esterazy obecne w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, prowadząca do powstania fumaranu monometylu, który przedostaje się do krążenia układowego.
2. Dalszy metabolizm zachodzi za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).

Na podstawie badań z zastosowaniem fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ zidentyfikowano główne metabolity obecne w osoczu:

• Glukoza – główny metabolit w osoczu
• Kwas fumarowy
• Kwas cytrynowy
• Fumaran monometylu

Metabolizm kwasu fumarowego, będącego jednym z produktów pośrednich, zachodzi w cyklu kwasów trikarboksylowych, a główną drogą jego eliminacji jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁷

Eliminacja

Fumaran dimetylu jest eliminowany z organizmu trzema głównymi drogami:

• Wydychanie CO₂ – stanowi główną drogę eliminacji, odpowiadającą za 60% wydalanej dawki
• Wydalanie z moczem – droga wtórna, odpowiadająca za 15,5% dawki
• Wydalanie z kałem – droga wtórna, odpowiadająca za 0,9% dawki

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki i wynosi około 1 godziny. Po 24 godzinach od podania, u większości pacjentów nie stwierdza się już pozostałości fumaranu monometylu w organizmie. Przy wielokrotnym podawaniu fumaranu dimetylu nie obserwuje się akumulacji leku macierzystego ani jego metabolitu – fumaranu monometylu.⁸

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w zakresie terapeutycznym od 120 mg do 360 mg, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ czynników fizjologicznych

Analiza wariancji (ANOVA) wykazała, że masa ciała stanowi główną zmienną wpływającą na ekspozycję na lek (wyrażoną jako C_max i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Należy jednak zauważyć, że czynnik ten nie wpływał istotnie na oceniane w badaniach klinicznych parametry bezpieczeństwa i skuteczności.¹⁰

Badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci i wieku na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Warto jednak zauważyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu w dawce 240 mg podawanej dwa razy na dobę został zbadany w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Wyniki wskazują, że farmakokinetyka leku w tej grupie młodzieży była zbliżona do obserwowanej u pacjentów dorosłych. Zaobserwowano następujące parametry:

Powyższe dane wskazują, że farmakokinetyka fumaranu dimetylu u młodzieży z RRMS w wieku 13-17 lat nie różni się istotnie od farmakokinetyki obserwowanej u pacjentów dorosłych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających farmakokinetykę fumaranu dimetylu u osób z zaburzeniami czynności nerek. Decyzja ta wynika z faktu, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji leku, odpowiadającą za usuwanie mniej niż 16% podanej dawki. Z tego względu wpływ zaburzeń czynności nerek na całkowitą farmakokinetykę leku prawdopodobnie jest nieznaczny.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki fumaranu dimetylu u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Uzasadnieniem dla braku takich badań jest fakt, że fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane głównie przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), co sugeruje brak istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na procesy eliminacji leku.¹⁴