Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Vortemyel 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bortezomibu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Vortemyel, pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, w tym genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozrodczość, ogólnej toksyczności narządowej oraz bezpieczeństwa kardiologicznego.¹

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego bortezomibu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO), bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, powodując strukturalne aberracje chromosomów.² Natomiast w innych testach bortezomib nie wykazywał właściwości genotoksycznych. Podczas przeprowadzonego in vitro testu mutagenności (test Amesa) oraz in vivo testu mikrojądrowego u myszy, nie zaobserwowano działania genotoksycznego.³

Toksyczność rozwojowa i wpływ na rozrodczość

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że bortezomib może wywierać śmiertelne działanie na zarodek i płód, jednak tylko przy dawkach, które były toksyczne dla organizmu matki.⁴ Co istotne, przy dawkach niższych niż te wywołujące toksyczność u matki, nie zaobserwowano bezpośredniego toksycznego wpływu na zarodek i płód.⁵

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność, jednakże w ramach badań ogólnej toksyczności dokonano oceny tkanek układu rozrodczego.⁶ W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach.⁷ Na podstawie tych obserwacji można przypuszczać, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.⁸

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa rozwojowego.⁹

Ogólna toksyczność narządowa

Wielocykliczne badania dotyczące ogólnej toksyczności bortezomibu przeprowadzone na szczurach i małpach pozwoliły zidentyfikować główne narządy docelowe, w których obserwowano działanie toksyczne:¹⁰

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – stwierdzono obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy obwodowy – odnotowano obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów (obserwowaną u małp, myszy i psów)
• Nerki – zaobserwowano niewielkie zmiany

Istotnym aspektem jest fakt, że po zaprzestaniu podawania bortezomibu we wszystkich wymienionych tkankach docelowych zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na potencjalną odwracalność obserwowanych zmian.¹¹

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych sugerują, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone.¹² Znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje jednak nieznane i wymaga dalszych badań.

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Szczególnie istotne są dane dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego bortezomibu, które uzyskano w badaniach farmakologicznych przeprowadzonych na małpach i psach. Badania te wykazały, że podawanie dożylnie dawek przekraczających dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² powierzchni ciała) wiązało się z następującymi efektami kardiologicznymi:¹³

• Przyspieszenie akcji serca
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnienie
• W skrajnych przypadkach – zgon

Warto podkreślić, że psy, u których obserwowano zmniejszoną kurczliwość serca i niedociśnienie, reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie lekami o działaniu inotropowo dodatnim (zwiększającymi siłę skurczu mięśnia sercowego) lub presyjnym (podwyższającymi ciśnienie tętnicze).¹⁴ Dodatkowo, w badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może wskazywać na potencjalny wpływ na repolaryzację komór serca.¹⁵