Właściwości farmakodynamiczne
Vortemyel 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Vortemyel

Vortemyel zawiera substancję czynną bortezomib, należącą do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, sklasyfikowaną kodem ATC: L01XG01. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego produktu leczniczego.¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, zaprojektowanym specjalnie do hamowania aktywności podobnej do chymotrypsyny proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy odpowiedzialny za degradację białek „wyznaczonych” do eliminacji poprzez ubikwitynację. Droga ubikwityna-proteasom pełni kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, utrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową.²

Zahamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na różnorodne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki nowotworowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci.³

Selektywność leku

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością względem proteasomu. W stężeniach 10 µmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jednocześnie wykazuje ponad 1500-krotnie większą selektywność w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.⁴

Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t_1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest procesem odwracalnym.⁵

Wpływ na komórki nowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę.⁶

NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib oddziałuje na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku.⁷

Z badań doświadczalnych wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Dodatkowo, komórki nowotworowe wykazują większą wrażliwość na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.⁸

Wpływ na tkankę kostną

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną leczonych bortezomibem.⁹

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

W celu oceny skuteczności bortezomibu u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1) badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów. Badanie porównywało skuteczność schematu bortezomib (1,3 mg/m² pc. podawanego dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) (B+M+P) wobec samego melfalanu z prednizonem (M+P), oceniając czas do progresji choroby (TTP).¹⁰

Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni), a terapię przerywano wcześniej w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła 80.¹¹

Pacjenci mieli szpiczaka typu IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10⁹/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).¹²

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy.¹³

Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo terapii następujących po nich, obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 miesiąca dla grupy M+P.¹⁴

Wyniki analizy skuteczności w badaniu VISTA

¹⁵

Skuteczność u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcji leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.¹⁶

Badanie IFM-2005-01

W badaniu IFM-2005-01 porównywano skuteczność bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem [BDx, n=240] ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle leczenia, każdy składający się z:¹⁷

• bortezomibu (1,3 mg/m² podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11.)
• deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1-4 i dniach 9-12 w cyklach 1 i 2 oraz w dniach 1-4 w cyklach 3 i 4)

Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów wyniosła 57 lat, 55% stanowili mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka.¹⁸

Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle.¹⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu (CR+nCR+VGPR+PR), czas do progresji (TTP), przeżycie wolne od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS).²⁰

Badanie MMY-3010

W badaniu MMY-3010 porównywano indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BTDx, n=130] z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z:²¹

• bortezomibu (1,3 mg/m² podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia)
• deksametazonu (40 mg podawany doustnie w dniach 1-4 i dniach 8-11)
• talidomidu (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę)

Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej, a 58% vs. 54% stanowili mężczyźni. W grupie BTDx 12% pacjentów klasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx.²²

Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup.²³

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), całkowite przeżycie (OS) i czas do progresji (TTP).²⁴

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem, które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą 1-3 programów terapii
2. w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą co najmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich

²⁵

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem.²⁶

W wyniku wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą bortezomibu. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wyniosła 8,3 miesięcy.²⁷

Zarówno u pacjentów opornych na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu.²⁸

Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszych. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib.²⁹

W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy.<sup data-drug="Vortemyel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od 30

Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny od typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia, odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).³¹

Podsumowanie wyników skuteczności w badaniach klinicznych

Poniższa tabela przedstawia podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy:

TTP = czas do progresji; CI = przedział ufności; B = bortezomib; Deks = deksametazon; CR = odpowiedź całkowita; nCR = odpowiedź prawie całkowita; PR = odpowiedź częściowa; MR = odpowiedź minimalna

³²

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].³³