Właściwości farmakokinetyczne leku Vortemyel

Vortemyel zawiera substancję czynną bortezomib w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego. Każda fiolka produktu zawiera 1 mg bortezomibu, a po rekonstytucji 1 ml roztworu do iniekcji dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazały, że po jednorazowym podaniu dożylnym w bolusie dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc., maksymalne stężenia osoczowe bortezomibu osiągają odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Wartości te dotyczą pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min. Po podaniu kolejnych dawek, średnie maksymalne stężenia osoczowe zawierały się w zakresie 67-106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. oraz 89-120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc.²

Porównanie podania dożylnego i podskórnego wykazało, że przy zastosowaniu dawki 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (n=14 w grupie dożylnej, n=17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równoważny dla obu dróg podania. Zaobserwowano jednak istotne różnice w stężeniach maksymalnych: Cmax po podaniu podskórnym wynosiło 20,4 ng/ml, natomiast po podaniu dożylnym było znacznie wyższe i wynosiło 223 ng/ml. Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 80,18% – 122,80%.³

Dystrybucja

Bortezomib charakteryzuje się znaczącą dystrybucją do tkanek obwodowych, na co wskazuje duża objętość dystrybucji (Vd) wynosząca 1659-3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim.⁴

W badaniach in vitro wykazano, że bortezomib w zakresie stężeń 0,01-1 µg/ml wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w średnim stopniu wynoszącym 82,9%. Istotną obserwacją jest fakt, że frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależy od stężenia produktu.⁵

Biotransformacja

Na podstawie badań in vitro przeprowadzonych na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA stwierdzono, że bortezomib podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu z udziałem trzech izoenzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do kilku innych metabolitów. Istotne jest, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że tracą one działanie farmakodynamiczne charakterystyczne dla substancji macierzystej.⁶

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) bortezomibu po podaniu wielokrotnym wynosi od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z eliminacją po kolejnych dawkach. Wartości klirensu całkowitego prezentują się następująco:

• Po podaniu pierwszej dawki:
  • 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² pc.
  • 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m² pc.
• Po kolejnych dawkach:
  • 15-32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² pc.
  • 18-32 l/h dla dawki 1,3 mg/m² pc.

Widoczna jest zatem znacząca redukcja klirensu po kolejnych podaniach leku.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu był przedmiotem badania fazy I, które objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc. Wyniki badania wykazały, że:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
• U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%.

Na podstawie tych danych zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dokładne monitorowanie tych pacjentów w trakcie leczenia.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności nerek, klasyfikując ich zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• Prawidłowa funkcja nerek: CrCL ≥60 ml/min/1,73 m² pc. (n=12)
• Łagodne zaburzenia: CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² pc. (n=10)
• Umiarkowane zaburzenia: CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² pc. (n=9)
• Ciężkie zaburzenia: CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc. (n=3)

Dodatkowo badaniem objęto pacjentów dializowanych, którym podawano lek po dializie (n=8). Pacjenci otrzymywali dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Na podstawie analizy wyników stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich badanych grup. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek, w tym konieczność stosowania dializoterapii, nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.⁹

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu badano również w populacji pediatrycznej u 104 dzieci i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawki 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki ustalono, że:

• Klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.)
• Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m²
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne (wiek, masa ciała, płeć) nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co ważne, klirens bortezomibu skorygowany względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do wartości obserwowanych u dorosłych, co wskazuje na porównywalny profil farmakokinetyczny leku w tych grupach wiekowych.¹⁰