Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bortezomibu

Bortezomib, substancja czynna produktu Vortemyel, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kompleksowe omówienie specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy wziąć pod uwagę podczas terapii tym lekiem.¹

Kluczowe ostrzeżenia administracyjne

Podczas stosowania bortezomibu w terapii skojarzonej z innymi lekami, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami zawartymi w Charakterystykach Produktów Leczniczych wszystkich stosowanych preparatów. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu talidomidu – wówczas konieczne jest wykluczenie ciąży i zalecenie skutecznej antykoncepcji.²

Droga podania – bezwzględnie niedopuszczalne jest podawanie bortezomibu dooponowo, gdyż takie przypadkowe podanie prowadziło do zgonów. Vortemyel w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie drogą dożylną.³

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Podczas terapii bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, w tym:

• nudności
• biegunka
• wymioty
• zaparcia

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zaparciami, ponieważ opisywano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit jako powikłanie leczenia. Pacjenci z tymi objawami wymagają ścisłego monitorowania.⁴

Toksyczność hematologiczna

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z toksycznością hematologiczną, obejmującą małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. Szczególnie istotna jest kontrola w zakresie trombocytopenii.⁵

Małopłytkowość

Trombocytopenia związana z leczeniem bortezomibem ma charakter cykliczny i przemijający. Liczba płytek krwi jest najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia i zwykle wraca do normy w kolejnym cyklu. Nadir płytkowy wynosi średnio 40% wartości początkowej w monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (MCL).⁶

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości wiąże się z wyjściową liczbą płytek krwi:

• Przy wyjściowej liczbie płytek <75 000/μl: u 90% pacjentów liczba płytek spada do ≤25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl
• Przy wyjściowej liczbie płytek >75 000/μl: tylko u 14% pacjentów liczba płytek spada do ≤25 000/μl

W badaniu pacjentów z MCL (LYM-3002) trombocytopenia stopnia ≥3 występowała znacznie częściej w grupie leczonej schematem BR-CAP (56,7%) niż u pacjentów otrzymujących R-CHOP (5,8%).⁷

Ze względu na ryzyko krwawień, w tym żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, u pacjentów leczonych bortezomibem należy:

1. Monitorować liczbę płytek krwi przed każdym podaniem leku
2. Wstrzymać leczenie jeśli liczba płytek krwi spada poniżej 25 000/μl, lub w przypadku leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem – poniżej 30 000/μl
3. Rozważyć przetoczenie płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione

Podczas całego leczenia należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi z rozmazem.⁸

Neutropenia

U pacjentów z MCL obserwowano przemijającą neutropenię, odwracalną między cyklami, bez dowodów na efekt skumulowany. Liczba neutrofilów osiąga najniższy poziom w 11. dniu każdego cyklu i zazwyczaj wraca do normy w następnym cyklu.⁹

W badaniu LYM-3002 większy odsetek pacjentów w ramieniu BR-CAP (78%) niż w ramieniu R-CHOP (61%) otrzymywał czynniki stymulujące kolonie. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią zaleca się:

• Obserwację w kierunku objawów zakażenia
• Niezwłoczne wdrożenie leczenia w przypadku infekcji
• Stosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardami
• Rozważenie profilaktycznego zastosowania G-CSF przy nawracających opóźnieniach w podaniu kolejnych cykli

Pacjenci z neutropenią wymagają ścisłego monitorowania ze względu na zwiększone ryzyko infekcji.¹⁰

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów leczonych bortezomibem zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu III fazy częstość reaktywacji wirusa półpaśca była znacznie wyższa u pacjentów otrzymujących bortezomib + melfalan + prednizon (14%) w porównaniu z grupą otrzymującą melfalan + prednizon (4%).¹¹

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) obserwowano przypadki opryszczki u 6,7% pacjentów leczonych BR-CAP, w porównaniu do 1,2% w grupie otrzymującej R-CHOP.¹²

Zakażenie i aktywacja wirusa wzw B (HBV)

Przy stosowaniu bortezomibu w skojarzeniu z rytuksymabem, przed rozpoczęciem leczenia należy bezwzględnie przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa HBV. Pacjenci będący nosicielami wirusa HBV lub z historią zakażenia HBV wymagają ścisłej kontroli pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów aktywnego zakażenia w trakcie oraz po zakończeniu leczenia skojarzonego. W takich przypadkach należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe.¹³

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do PML i śmierci. Większość przypadków wystąpiła w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii bortezomibem, głównie u pacjentów otrzymujących równocześnie leczenie immunosupresyjne.¹⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania obejmują:

• Regularne badanie pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych
• Rozważenie PML w diagnostyce różnicowej zaburzeń OUN
• Skierowanie pacjenta do specjalisty w przypadku podejrzenia PML i wdrożenie odpowiedniej diagnostyki
• Odstawienie bortezomibu w przypadku rozpoznania PML

Diagnostyka różnicowa zaburzeń OUN powinna uwzględniać ocenę w kierunku PML.¹⁵

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej samodzielnie lub z towarzyszącą neuropatią czuciową.¹⁶

Ryzyko neuropatii rośnie już po krótkim okresie stosowania leku, a jej najwyższe nasilenie obserwuje się w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem następujących objawów neuropatii:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• Parestezje (drętwienie, mrowienie)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie

Pacjenci, u których wystąpią nowe objawy neuropatii lub pogorszenie istniejącej, powinni zostać poddani ocenie neurologicznej. Może być konieczna modyfikacja dawki lub schematu leczenia.¹⁷

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci leczeni bortezomibem w skojarzeniu z lekami związanymi z występowaniem neuropatii (np. talidomid). W takich przypadkach zaleca się:

• Wczesną i regularną ocenę objawów neuropatii polekowej
• Ocenę neurologiczną
• Rozważenie zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w przypadku wystąpienia neuropatii

Należy pamiętać, że poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.¹⁸

Drgawki

U pacjentów bez wcześniejszego wywiadu drgawek lub padaczki rzadko zgłaszano wystąpienie drgawek podczas leczenia bortezomibem. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek.¹⁹

Niedociśnienie

Podczas leczenia bortezomibem często obserwuje się hipotonię ortostatyczną/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego, jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić epizody omdleń.²⁰

Mechanizm tego działania nie jest do końca poznany, ale może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego. Bortezomib może nasilać istniejące zaburzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa.²¹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Stosujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnionych z powodu biegunek lub wymiotów

W leczeniu niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być konieczne:

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Ponowne nawodnienie pacjenta
• Podanie mineralokortykosteroidów
• Zastosowanie sympatykomimetyków

Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub omdleń.²²

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny stan neurologiczny, który może objawiać się:

• Napadami drgawkowymi
• Nadciśnieniem
• Bólami głowy
• Letargiem
• Splątaniem
• Ślepotą
• Innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza rezonansem magnetycznym (MRI). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.²³

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca oraz/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca.²⁴

Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia wymagają ścisłego monitorowania podczas terapii bortezomibem.²⁵

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych bortezomibem, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.²⁶

Choroby płuc

U pacjentów leczonych bortezomibem rzadko zgłaszano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych zdarzeń kończyły się zgonem. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia stanu wyjściowego.²⁷

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.²⁸

Specjalne ostrzeżenie dotyczące wysokodawkowej cytarabiny: nie zaleca się terapii skojarzonej bortezomibem z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny z daunorubicyną u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i zgonu.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają uważnej obserwacji podczas leczenia bortezomibem.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby narażenie na bortezomib jest zwiększone, dlatego wymagają oni:

• Stosowania zmniejszonych dawek bortezomibu
• Uważnej obserwacji pod kątem objawów toksyczności

U pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z innymi lekami, przy współistniejących poważnych zaburzeniach, rzadko obserwowano przypadki niewydolności wątroby. Inne zgłaszane zaburzenia czynności wątroby obejmowały:

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.³¹

Zespół rozpadu guza

Bortezomib, jako lek cytotoksyczny, może powodować szybkie niszczenie komórek nowotworowych, co zwiększa ryzyko rozwoju zespołu rozpadu guza. Szczególnie narażeni są pacjenci z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.³²

Interakcje lekowe

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci leczeni bortezomibem w skojarzeniu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir)
• Substratami CYP3A4 lub CYP2C19

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe podczas leczenia bortezomibem należy regularnie monitorować parametry czynności wątroby i zachować szczególną ostrożność.³³

Potencjalne reakcje immunologiczne

Niezbyt często podczas leczenia bortezomibem obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji tego typu należy odstawić bortezomib.³⁴