Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib Adamed 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib Adamed

W ramach przedklinicznej oceny bezpieczeństwa stosowania bortezomibu przeprowadzono szereg badań na różnych modelach zwierzęcych oraz w warunkach in vitro. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej, a także wpływu na poszczególne układy i narządy organizmu.¹

Potencjał genotoksyczny

W badaniach genotoksyczności bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO – Chinese hamster ovary). Efekt ten obserwowano już przy najmniejszym badanym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml. W tym teście bortezomib powodował strukturalne aberracje chromosomów.²

Należy jednak podkreślić, że substancja nie wykazała działania genotoksycznego w innych przeprowadzonych badaniach, w tym w teście mutagenności Amesa (in vitro) oraz w teście mikrojądrowym u myszy (in vivo).³

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach oceniających toksyczność rozwojową przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano śmiertelne działanie na zarodek i płód po podaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Co istotne, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy zastosowaniu dawek mniejszych od dawek toksycznych dla matki.⁴

Ocena wpływu bortezomibu na płodność obejmowała analizę tkanek układu rozrodczego przeprowadzoną w ramach badań ogólnotoksycznych. W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach, co sugeruje, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.⁵

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań dotyczących płodności, jak również badań rozwoju w okresie około i pourodzeniowym.⁶

Toksyczność narządowa w badaniach wielocyklicznych

W wielocyklicznych badaniach dotyczących ogólnej toksyczności przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano główne narządy docelowe dla działania toksycznego bortezomibu:⁷

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę⁸
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – stwierdzono obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego⁹
• Układ nerwowy – zaobserwowano obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów (obserwacje u małp, myszy i psów)¹⁰
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany¹¹

Istotną obserwacją jest fakt, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na potencjalną odwracalność zmian toksycznych.¹²

Przenikanie przez barierę krew-mózg

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach stwierdzono, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone. Znaczenie kliniczne tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane.¹³

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przeprowadzone na małpach i psach wykazały istotne działania niepożądane po podaniu dużych dawek bortezomibu. Dawki przekraczające dwu- lub trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m²) podawane dożylnie wiązały się z:¹⁴

• Przyspieszeniem akcji serca
• Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnieniem
• W skrajnych przypadkach – ze zgonem

U psów, u których wystąpiło zmniejszenie kurczliwości serca i niedociśnienie, obserwowano pozytywną odpowiedź na natychmiastowe leczenie produktami o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym.¹⁵

Dodatkowo, w badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.¹⁶