Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bortezomib Adamed

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bortezomib Adamed niezbędne jest zapoznanie się z szeregiem istotnych ostrzeżeń i zachowanie odpowiednich środków ostrożności w celu zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii. W przypadku stosowania leku w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, konieczne jest zapoznanie się również z ich Charakterystykami Produktu Leczniczego. Szczególną uwagę należy zwrócić na sytuację, gdy Bortezomib Adamed stosowany jest w skojarzeniu z talidomidem – wówczas należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży¹.

Droga podania i bezpieczeństwo

Niezwykle istotne jest przestrzeganie właściwej drogi podania produktu. Bortezomib Adamed o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, natomiast produkt o mocy 3,5 mg można podawać dożylnie lub podskórnie. Pod żadnym pozorem nie wolno podawać produktu dooponowo, gdyż takie przypadkowe podanie prowadziło do zgonów pacjentów².

Toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego

Podczas terapii Bortezomib Adamed bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy, w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Szczególnie istotna jest obserwacja pacjentów z zaparciami, ponieważ niezbyt często mogą wystąpić przypadki niedrożności jelit³.

Toksyczność hematologiczna

Leczenie produktem Bortezomib Adamed bardzo często wiąże się z występowaniem toksyczności hematologicznej, obejmującej małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. Jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych obserwowanych podczas terapii jest przemijająca trombocytopenia, która charakteryzuje się cyklicznym przebiegiem⁴.

Liczba płytek krwi osiąga najniższe wartości w dniu 11. każdego cyklu leczenia, a następnie zwykle powraca do normy w kolejnym cyklu. Nie zaobserwowano kumulowania się małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone wartości liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)⁵.

Nasilenie małopłytkowości jest ściśle związane z początkową liczbą płytek krwi przed leczeniem. U pacjentów z wyjściowymi wartościami poniżej 75 000/μl, ryzyko wystąpienia ciężkiej małopłytkowości jest znacząco wyższe⁶.

Postępowanie w przypadku małopłytkowości

Ze względu na ryzyko małopłytkowości konieczne jest monitorowanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl lub, w przypadku skojarzenia z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/μl, należy wstrzymać leczenie produktem Bortezomib Adamed. Należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka krwawienia⁷.

Podczas leczenia należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W przypadkach klinicznych wskazań należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytkowego⁸.

Neutropenia i ryzyko zakażeń

U pacjentów z MCL zaobserwowano przemijającą neutropenię, która była odwracalna między cyklami, bez oznak kumulacji. Najniższe wartości neutrofilów obserwowano w dniu 11. każdego cyklu, a następnie zwykle wracały one do wartości wyjściowych w kolejnym cyklu⁹.

Pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, dlatego należy ich ściśle obserwować pod kątem objawów infekcji i niezwłocznie wdrażać odpowiednie leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. W przypadku powtarzających się opóźnień w rozpoczęciu kolejnych cykli leczenia należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników¹⁰.

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed zaleca się profilaktykę przeciwwirusową. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość reaktywacji wirusa półpaśca u pacjentów otrzymujących ten lek. W badaniu z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, częstość reaktywacji wirusa półpaśca była wyższa w grupie leczonej Bortezomib Adamed w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (14%) w porównaniu z grupą otrzymującą melfalan i prednizon (4%)¹¹.

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B

Przy stosowaniu Bortezomib Adamed w skojarzeniu z rytuksymabem, należy przeprowadzić badania w kierunku obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów zagrożonych zakażeniem, przed rozpoczęciem leczenia. Szczególnej obserwacji pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV wymagają nosiciele HBV, pacjenci z aktywnym WZW B oraz pacjenci z WZW B w wywiadzie. Należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej¹².

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed bardzo rzadko raportowano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków PML rozpoznawano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki leku. Pacjenci ci wcześniej otrzymywali leczenie immunosupresyjne¹³.

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego należy regularnie badać pacjentów pod kątem nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia istniejących, które mogłyby sugerować PML. Przy podejrzeniu PML konieczna jest konsultacja specjalistyczna i wdrożenie odpowiedniej diagnostyki. W przypadku rozpoznania PML należy bezwzględnie odstawić produkt Bortezomib Adamed¹⁴.

Neuropatia obwodowa

Bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem produktem Bortezomib Adamed jest neuropatia obwodowa, głównie o charakterze czuciowym. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej samodzielnie lub towarzyszącej neuropatii czuciowej. Ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej wzrasta już po krótkim okresie leczenia, a największe nasilenie objawów obserwuje się zazwyczaj w piątym cyklu terapii¹⁵.

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów neuropatii, takich jak: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W przypadku wystąpienia nowych objawów neuropatii lub pogorszenia już istniejących, pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu i może być konieczna modyfikacja dawki lub schematu podawania produktu Bortezomib Adamed¹⁶.

U pacjentów otrzymujących Bortezomib Adamed w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z występowaniem neuropatii (np. talidomidem) należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów neuropatii polekowej z oceną neurologiczną. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia¹⁷.

Poza neuropatią obwodową, również neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych, jak zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit¹⁸.

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed, u których wcześniej nie występowały drgawki ani padaczka. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek¹⁹.

Niedociśnienie

Leczenie produktem Bortezomib Adamed często wiąże się z występowaniem hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie są ściśle związane z wlewem produktu w bolusie²⁰.

Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni wyjaśniony, ale może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia ta może być spowodowana działaniem bortezomibu lub może on nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa²¹.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z omdleniami w wywiadzie, przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie, lub odwodnionych w wyniku nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, zastosowanie mineralokortykosteroidów i/lub leków sympatykomimetycznych²².

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych produktem Bortezomib Adamed zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może manifestować się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem, bólami głowy, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi²³.

Rozpoznanie PRES powinno być potwierdzone badaniami obrazowymi mózgu, najlepiej za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odstawienie produktu Bortezomib Adamed²⁴.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zgłaszano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub nowego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca może być zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani²⁵.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem bortezomibu a tym zjawiskiem²⁶.

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Adamed rzadko zgłaszano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych zdarzeń kończyły się zgonem²⁷.

Zaleca się wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, aby móc porównać ewentualne zmiany pojawiające się w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy natychmiast przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka²⁸.

Nie zaleca się stosowania Bortezomib Adamed w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny i daunorubicyną u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową, ze względu na zgony pacjentów w wyniku ARDS w badaniu klinicznym z takim schematem²⁹.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnej obserwacji³⁰.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji na bortezomib, dlatego należy stosować zmniejszone dawki produktu Bortezomib Adamed i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów toksyczności³¹.

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących Bortezomib Adamed w połączeniu z innymi produktami leczniczymi, przy współistniejących poważnych schorzeniach, rzadko obserwowano przypadki niewydolności wątroby. Inne odnotowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu³².

Zespół rozpadu guza

Ze względu na właściwości cytotoksyczne, bortezomib może powodować gwałtowne zabijanie nowotworowych komórek plazmatycznych i komórek MCL, co może prowadzić do powikłań w postaci zespołu rozpadu guza. Szczególnie zagrożeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i wdrożyć odpowiednie środki ostrożności³³.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle monitorować. Należy zachować ostrożność, kiedy bortezomib jest podawany w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19³⁴.

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować szczególną ostrożność podczas terapii³⁵.

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak: reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji należy odstawić bortezomib³⁶.