Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się specyficznym wzorcem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów i stanów klinicznych.¹

Wchłanianie bortezomibu

Po jednorazowym, szybkim podaniu dożylnym (w formie bolusa) dawki 1,0 mg/m² bortezomibu pacjentom ze szpiczakiem mnogim i klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, obserwowano średnie maksymalne stężenie osoczowe wynoszące 57 ng/ml. W przypadku dawki 1,3 mg/m² średnie maksymalne stężenie osoczowe osiągało wartość 112 ng/ml. Co istotne, po kolejnych podaniach leku, średnie maksymalne stężenia osoczowe zawierały się w przedziale od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².²

Dystrybucja bortezomibu

Objętość dystrybucji bortezomibu wykazuje duże wartości, mieszczące się w przedziale od 1659 do 3294 l, co obserwowano zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Ten znaczny zakres objętości dystrybucji wskazuje na intensywną dystrybucję bortezomibu do tkanek obwodowych, co ma istotne znaczenie kliniczne dla dystrybucji leku w organizmie.³

Badania in vitro wykazały, że bortezomib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. W zakresie stężeń od 0,01 do 1 µg/ml stopień wiązania z białkami osocza wynosił średnio 82,9%. Istotnym aspektem jest fakt, że frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależała od stężenia leku, co sugeruje stały mechanizm wiązania w badanym zakresie stężeń.⁴

Metabolizm bortezomibu

Badania przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazały, że bortezomib podlega metabolizmowi oksydacyjnemu głównie przy udziale trzech izoenzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Dominującym szlakiem metabolicznym jest proces deboronacji, prowadzący do powstania dwóch głównych metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do szeregu metabolitów wtórnych.⁵

Co istotne z punktu widzenia aktywności farmakologicznej, deboronowane metabolity bortezomibu nie wykazują aktywności jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że aktywność terapeutyczna związana jest głównie z formą macierzystą leku.⁶

Eliminacja bortezomibu

Okres półtrwania bortezomibu w fazie eliminacji (t₁/₂) po wielokrotnym podaniu leku wykazuje znaczną zmienność, mieszcząc się w przedziale od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest fakt, że lek jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę i możliwość nasycenia szlaków eliminacji.⁷

Klirens całkowity bortezomibu po podaniu pierwszej dawki wynosił średnio 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Po kolejnych dawkach wartości klirensu ulegały znacznemu zmniejszeniu i mieściły się w zakresie od 15 do 32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 18 do 32 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Ta istotna redukcja klirensu po wielokrotnym podaniu wymaga szczególnej uwagi przy planowaniu schematów dawkowania.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii. Badanie objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Zastosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².⁹

Analiza wyników wykazała, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały istotnych zmian znormalizowanego do dawki pola pod krzywą stężenia (AUC) bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano znaczący wzrost znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%.¹⁰

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na bortezomib, zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci ci wymagają również ścisłego monitorowania klinicznego w celu dostosowania dawkowania i wczesnego wykrycia potencjalnych działań niepożądanych.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyczne u pacjentów z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów klasyfikowano na podstawie klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• Prawidłowa czynność nerek (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n=12)
• Łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m², n=10)
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m², n=9)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3)

Dodatkowo, w badaniu uczestniczyła grupa pacjentów dializowanych (n=8), którym podawano bortezomib po zakończeniu zabiegu dializy.¹²

Pacjentom podawano dożylnie dawki bortezomibu w zakresie od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu. Analiza parametrów farmakokinetycznych bortezomibu, w tym znormalizowanego względem dawki pola pod krzywą AUC oraz stężenia maksymalnego Cmax, wykazała, że są one porównywalne we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek.¹³

Wyniki te wskazują, że zaburzenia czynności nerek, niezależnie od stopnia nasilenia, nie wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę bortezomibu. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna, co stanowi ważną informację kliniczną, szczególnie biorąc pod uwagę częste współwystępowanie niewydolności nerek u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹⁴

Charakterystyka produktu Bortezomib Adamed

Bortezomib Adamed 1 mg to produkt leczniczy w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, który charakteryzuje się białym lub białawym zbrylonym proszkiem lub proszkiem. Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego.¹⁵

Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu, co odpowiada stężeniu gotowego do podania roztworu.¹⁶