Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Glenmark 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Glenmark

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem sunitynibu obejmują kompleksową ocenę potencjalnej toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój. Dane te dostarczają szczegółowych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na modelach szczurzych i małpich, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które sunitynib wywiera istotny wpływ. Główne obserwacje dotyczyły:²

• Przewodu pokarmowego – manifestującego się wymiotami i biegunkami u małp
• Nadnerczy – gdzie obserwowano przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym u szczurów dodatkowo występowała martwica z następczym włóknieniem
• Układu limfatycznego i krwiotwórczego – ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego oraz zanikiem tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielniczej części trzustki – z degranulacją komórek pęcherzykowych i martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianek – gdzie obserwowano przerost gronek
• Stawów – ze zgrubieniem płytki wzrostu
• Układu rozrodczego samic – z zanikiem macicy i zaburzeniami rozwoju pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie te efekty obserwowano przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu badanych zwierząt. Dodatkowo, w innych badaniach stwierdzono:³

• Wydłużenie odstępu QTc
• Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotoki z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznano za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian była odwracalna w okresie od 2 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano w serii badań przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w warunkach z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej⁶
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo⁷

Należy podkreślić, że nie oceniano potencjalnego działania genotoksycznego podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁸

Badania rakotwórczości

Ocena działania rakotwórczego sunitynibu została przeprowadzona w trzech kluczowych badaniach:⁹

1. Miesięczne badanie określające zakres dawek u myszy transgenicznych rasH2
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę, podawane doustnie w sposób ciągły
   • Wyniki: przy najwyższej dawce (200 mg/kg mc. na dobę) obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera dwunastnicy
2. Sześciomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (dawka zmniejszona do 50) mg/kg mc. na dobę, podawane doustnie
   • Wyniki: przy dawkach ≥25 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową [RDD]) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka¹⁰
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach
   • Dawki: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę, podawane w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa
   • Wyniki:^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)”>11}
     • Wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców (ekspozycja odpowiednio ≥0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)¹²
     • Wyraźny rozrost komórek błony śluzowej gruczołowej części żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)

Warto zaznaczyć, że nie ustalono znaczenia powyższych wyników badań rakotwórczości dla ludzi.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na płodność oraz rozwój embrionalny i płodowy:¹⁴

Wpływ na płodność

W bezpośrednich badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu sunitynibu na płodność samców ani samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano:¹⁵

• U samic szczurów i małp:
  • Atrezję pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników

  Efekty te obserwowano przy klinicznie istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej.

• U samców szczurów:
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

  Zmiany te stwierdzono przy ekspozycji osoczowej 25 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.¹⁶

Wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

Badania na szczurach wykazały istotny wpływ sunitynibu na przeżywalność embrionów i płodów, co objawiało się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji w osoczu 5,5 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.

Podobne obserwacje poczyniono u królików, gdzie stwierdzono:¹⁸

• Zmniejszenie masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te efekty obserwowano przy ekspozycji w osoczu 3 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.

Wpływ na rozwój płodu i wady wrodzone

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc. na dobę powodowało zmiany rozwojowe, które manifestowały się zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych szkieletu płodu. Charakteryzowały się one przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy ekspozycji w osoczu 5,5 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.¹⁹

U królików wpływ na rozwój przejawiał się:²⁰

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi po ekspozycji w osoczu w przybliżeniu odpowiadającej ekspozycji obserwowanej w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia po ekspozycji w osoczu 2,7 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi

Wpływ na rozwój pre- i postnatalny

W badaniu pre- i postnatalnego rozwoju potomstwa u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:²¹

• Mniejszy przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po zastosowaniu dawki ≥1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę²²
• Brak toksycznego wpływu na rozwój po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)²³