Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie ocenione w badaniach z udziałem 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym jest fakt, że parametry farmakokinetyczne wykazały podobieństwo zarówno u pacjentów z guzami litymi, jak i u zdrowych ochotników, co świadczy o przewidywalnym profilu farmakokinetycznym leku.¹

Zależność od dawki

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz wartości maksymalnego stężenia leku (Cmax) w stosunku do podanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby sunitynib ulega kumulacji, zwiększając swoje stężenie 3-4-krotnie, podczas gdy jego podstawowy czynny metabolit wykazuje jeszcze większą tendencję do kumulacji, zwiększając stężenie 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężenia sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu osiągany jest w ciągu 10-14 dni. Po 14 dniach łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które zgodnie z badaniami przedklinicznymi wykazuje zdolność hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania wzrostu i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Co istotne, przy wielokrotnym podawaniu sunitynibu w ciągu doby lub w powtarzanych cyklach badanych schematów dawkowania nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu.³

Parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu jego maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane zazwyczaj po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku. Na uwagę zasługuje fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co stanowi istotną informację kliniczną, pozwalającą na elastyczność przyjmowania leku w stosunku do posiłków.⁴

Dystrybucja

Sunitynib oraz jego główny czynny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Wartości te wynoszą odpowiednio 95% dla sunitynibu i 90% dla jego głównego czynnego metabolitu, niezależnie od stężenia. Szczególnie istotną cechą dystrybucji sunitynibu jest jego znaczna pozorna objętość dystrybucji, wynosząca 2230 l, co świadczy o intensywnej penetracji leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Metabolizm sunitynibu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym, również katalizowanym przez izoenzym CYP3A4.⁶

Ze względu na kluczową rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, gdyż mogą one znacząco wpływać na stężenia sunitynibu w osoczu.⁷

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro z użyciem różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wykazały, że wartości stałej Ki dla sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu sugerują, iż substancje te prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁸

Eliminacja

Sunitynib eliminowany jest z organizmu przede wszystkim z kałem (61% podanej dawki), natomiast przez nerki wydalane jest 16% dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej i metabolitów. W próbkach osocza, moczu i kału wykrywano głównie sunitynib i jego główny czynny metabolit, które odpowiadały odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności. Mniej istotne metabolity były identyfikowane w moczu i kale, lecz zazwyczaj nie występowały w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji sunitynibu u zdrowych ochotników po podaniu doustnym wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego głównego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) około 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), które odpowiada za usuwanie leku z komórki. W badaniu A6181038 oceniano jednoczesne podawanie gefitynibu (inhibitora BCRP) z sunitynibem. Wyniki nie wykazały istotnego klinicznie wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu, ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

To wieloośrodkowe otwarte badanie fazy I/II miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i działania przeciwnowotworowego sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). W ramach drugorzędowego celu badania oceniano farmakokinetykę po jednoczesnym podaniu gefitynibu (250 mg na dobę) i sunitynibu (37,5 mg w kohorcie 1, n=4, lub 50 mg w kohorcie 2, n=7, podawanego przez 4 tygodnie z 2-tygodniową przerwą). Zaobserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie miały znaczenia klinicznego i nie wskazywały na istotne interakcje między lekami. Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na małą liczbę uczestników badania oraz umiarkowaną do dużej zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, przeprowadzono badania oceniające ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań u pacjentów z nowotworami wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą 2,5-krotność górnej granicy normy lub przekraczającą 5,0-krotność górnej granicy normy, jeśli wzrost aktywności był wynikiem przerzutów do wątroby.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że pozorny klirens całkowity sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny w ocenianym zakresie (42-347 ml/min). Po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu, ekspozycja ogólnoustrojowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że pozorny klirens całkowity sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny w ocenianym zakresie (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min).”>15

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę. Jednakże całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% w przypadku sunitynibu i o 31% w przypadku jego głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani stanu jego sprawności fizycznej ocenianego za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak modyfikacji dawki początkowej leku.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Za pomocą analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji oceniono wpływ wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁹

Spośród badanych zmiennych wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy był pozorny klirens leku. Podobnie, powierzchnia ciała (BSA) znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Bazując na zintegrowanej analizie farmakokinetyki populacyjnej danych z 3 badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży (2 badania dotyczące guzów litych i 1 badanie dotyczące GIST) w wieku od 6 do 11 lat oraz od 12 do 17 lat, wyjściowa wartość pola powierzchni ciała (BSA) była istotną współzmienną dla klirensu pozornego sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Analiza ta pozwoliła określić, że dawka wynosząca około 20 mg/m² pc. na dobę u pacjentów pediatrycznych o wartościach BSA od 1,10 do 1,87 m² zapewnia ekspozycję osoczową na sunitynib i jego aktywny metabolit porównywalną (między 75 a 125% AUC) z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów z GIST przyjmujących sunitynib w dawce 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng·h/ml).²¹

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki w badaniu fazy I). U dzieci i młodzieży z GIST dawkę tę zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg na dobę), kierując się indywidualnym bezpieczeństwem stosowania i tolerancją leku. Warto także dodać, że zgodnie z opublikowanymi pracami dotyczącymi dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa wynosiła od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia nawet do 40,4 mg/m² pc. (nieprzekraczająca całkowitej dawki 50 mg na dobę).²²

Tabela podsumowująca właściwości farmakokinetyczne sunitynibu