Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib Glenmark (sunitynib) jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stosowanie wymaga szczególnej uwagi i monitorowania. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu oraz zalecenia dla personelu medycznego dotyczące minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Podczas leczenia sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania zarówno silnych induktorów cytochromu CYP3A4, ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia leku w osoczu, jak i silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu.²

Zaburzenia dermatologiczne

Pacjentów należy poinformować o możliwych działaniach niepożądanych ze strony skóry podczas terapii sunitynibem, które obejmują:

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Występowanie pęcherzy
• Wysypkę na dłoniach i podeszwach stóp

Powyższe reakcje są zazwyczaj odwracalne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia. Jednakże raportowano również przypadki ciężkich reakcji skórnych, które wymagają szczególnej uwagi, takie jak:³

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) – niektóre przypadki prowadziły do zgonu

W przypadku wystąpienia objawów SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli potwierdzi się rozpoznanie SJS lub TEN, nie wolno wznawiać podawania leku.⁴

W przypadku podejrzenia EM, niektórzy pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji, szczególnie przy jednoczesnym zastosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁵

Krwotoki i krwawienia z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, były raportowane zarówno w badaniach klinicznych sunitynibu, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Obejmowały one krwotoki z:⁶

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Krwotoki śródmózgowe

Rutynowa ocena w przypadku wystąpienia zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie przedmiotowe. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z krwawieniem był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły zdarzenia krwotoczne.⁷

Krwawienia z guza mogą wystąpić nagle i mogą być związane z martwicą nowotworu. W przypadku guzów płuc mogą one przyjmować postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Należy podkreślić, że sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁸

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się okresowe monitorowanie parametrów hematologicznych, w tym morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek, badania czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz przeprowadzanie badania przedmiotowego.⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem są:¹⁰

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas w żołądku.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu, powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjenci powinni być poddawani badaniom przesiewowym w kierunku nadciśnienia tętniczego i odpowiednio monitorowani.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Podczas terapii sunitynibem obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz liczby płytek krwi. Zaburzenia te są zwykle odwracalne i na ogół nie prowadzą do przerwania leczenia. Jednak po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano epizody hematologiczne zakończone zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

Zarówno we wczesnych, jak i w późniejszych etapach leczenia obserwowano przypadki niedokrwistości. U pacjentów leczonych sunitynibem zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁶

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem, w tym:¹⁷

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii, dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości.¹⁸

Z badań klinicznych sunitynibu wyłączono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły takie incydenty jak zawał mięśnia sercowego, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, epizod naczyniowo-mózgowy lub przejściowy napad niedokrwienny, lub zator tętnicy płucnej.¹⁹

Podczas leczenia sunitynibem pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca, szczególnie tych z czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie. Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.²⁰

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.²¹

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów przyjmujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²²

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących pacjentów:²³

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub mogące wydłużyć odstęp QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.²⁴

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zdarzenia żylne

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zatorowości płucnej zakończone zgonem.²⁵

Zdarzenia tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem zakończonych zgonem. Do najczęstszych zdarzeń należały:²⁶

• Epizody naczyniowo-mózgowe
• Przemijające napady niedokrwienne
• Zawał mózgu

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmują:²⁷

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może przyczyniać się do tworzenia tętniaka i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu:²⁹

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Zmienne objawy neurologiczne
• Zaburzenie czynności nerek
• Gorączka

U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia sunitynibem obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³⁰

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępną ocenę czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.³¹

Podczas leczenia sunitynibem należy regularnie, co 3 miesiące, kontrolować czynność tarczycy. Dodatkowo, pacjenci powinni być starannie monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³²

Niedoczynność tarczycy obserwowano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.³³

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było zazwyczaj przemijające i na ogół nie towarzyszyły mu objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki.³⁴

Jednakże zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³⁵

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano hepatotoksyczność. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³⁶

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej – AlAT i asparaginianowej – AspAT oraz stężenie bilirubiny):³⁷

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁸

Zaburzenia czynności nerek

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁹

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza podstawową chorobą nowotworową (rakiem nerkowokomórkowym), należą:⁴⁰

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Posocznica
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie było systematycznie oceniane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴¹

Zaleca się przeprowadzenie początkowego badania moczu oraz monitorowanie pacjentów w kierunku pojawienia się lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴²

Przetoka

W przypadku pojawienia się przetoki, leczenie sunitynibem należy przerwać. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące kontynuacji leczenia u pacjentów z przetokami.⁴³

Zaburzenia gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki zaburzeń gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.⁴⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁵

Martwica żuchwy i/lub szczęki (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy żuchwy i/lub szczęki (osteonecrosis of the jaw, ONJ). Większość przypadków zgłaszano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane ryzyko.⁴⁶

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁴⁷

Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie dożylnie bisfosfoniany, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.⁴⁸

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością należy przerwać leczenie sunitynibem, a pacjent powinien zostać objęty standardową opieką medyczną.⁴⁹

Drgawki

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁵⁰

• Nadciśnienie tętnicze
• Ból głowy
• Obniżona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia farmakologicznego, w tym kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵¹

Zespół rozpadu guza (TLS)

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych tym lekiem rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre zakończone zgonem.⁵²

Czynniki ryzyka wystąpienia TLS obejmują:⁵³

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i podejmować leczenie w razie wskazań klinicznych. Warto również rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁵⁴

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano również niezbyt częste przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁵⁵

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, czasami z klinicznymi objawami i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁵⁷

W razie objawów hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku przeciwcukrzycowego w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁵⁸