Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mykofenolan mofetylu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania mykofenolanu mofetylu

Mykofenolan mofetylu jest substancją czynną stosowaną w leczeniu immunosupresyjnym, której profil bezpieczeństwa został szczegółowo zbadany w warunkach przedklinicznych. Dane te mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa tego związku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przeprowadzonych na modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Maksymalne dawki stosowane w tych badaniach powodowały ekspozycję ogólnoustrojową (wyrażoną jako AUC lub Cmax) około 2-3 razy wyższą niż obserwowana u pacjentów po przeszczepieniu nerki, otrzymujących zalecaną dawkę kliniczną 2 g na dobę. Ekspozycja ta była również 1,3-2 razy wyższa niż u pacjentów po przeszczepieniu serca, którym podawano zalecaną dawkę kliniczną 3 g na dobę.²

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny mykofenolanu mofetylu. Dwa badania genotoksyczności – test in vitro na komórkach chłoniaka u myszy oraz test mikrojąderkowy in vivo w komórkach szpiku kostnego myszy – wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomalnych. Te efekty mogą być związane z podstawowym mechanizmem działania leku, czyli hamowaniem syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych na działanie substancji.³ Należy jednak zaznaczyć, że inne testy in vitro ukierunkowane na wykrywanie mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego tej substancji.⁴

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Płodność samców

Mykofenolan mofetylu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała na dobę nie wpływał na płodność samców szczura. Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było 2-3 razy wyższe niż ekspozycja spotykana w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy wyższe od narażenia w warunkach klinicznych przy zastosowaniu dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.⁵

Wpływ na płodność samic i rozwój płodu

W badaniach nad płodnością i reprodukcją u samic szczurów wykazano, że dawki doustne 4,5 mg/kg masy ciała na dobę powodowały wady wrodzone u potomstwa pierwszego pokolenia, w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie, mimo braku objawów toksyczności u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było w przybliżeniu 0,5 raza większe od ekspozycji klinicznej po zastosowaniu dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia klinicznego po zastosowaniu dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie zaobserwowano wpływu na płodność ani parametry reprodukcyjne u matek ani osobników należących do kolejnego pokolenia.⁶

Teratogenność

W badaniach nad teratogennością u szczurów i królików zaobserwowano resorpcję płodów oraz wady wrodzone. U szczurów efekty te występowały przy dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę, a obserwowane wady obejmowały:⁷

• wrodzony brak oczu
• wrodzony brak żuchwy
• wodogłowie

⁸

U królików wady rozwojowe pojawiały się przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę i obejmowały:

• wady układu sercowo-naczyniowego i nerek (ektopia serca i nerek)
• przepuklinę przeponową
• przepuklinę pępkową

⁹

Należy podkreślić, że wymienione wady rozwojowe występowały przy braku objawów toksyczności u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tych dawkach było w przybliżeniu równe lub nieznacznie mniejsze od połowy wartości ekspozycji klinicznej po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz było w przybliżeniu równe 0,3 wartości ekspozycji klinicznej po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.¹⁰

Toksyczność narządowa

W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, psy i małpy) wykazano, że związek ten powoduje uszkodzenia przede wszystkim w układzie krwiotwórczym i chłonnym. Działania te obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia klinicznego po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.¹¹

Ponadto zaobserwowano następujące działania toksyczne na poszczególne układy:

Układ pokarmowy

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obserwowano u psów przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od ekspozycji klinicznej po zastosowaniu zalecanych dawek.¹²

Nerki i układ pokarmowy u małp

U małp po podaniu największej dawki mykofenolanu mofetylu zaobserwowano działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i nerek, które wynikały z odwodnienia. Narażenie ogólnoustrojowe było w tych przypadkach równe lub większe od ekspozycji spotykanej w warunkach klinicznych.¹³

Zgodność profilu toksykologicznego z działaniami niepożądanymi u ludzi

Warto podkreślić, że profil toksykologiczny mykofenolanu mofetylu uzyskany w badaniach na zwierzętach wykazuje zgodność z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi. Badania kliniczne dostarczają obecnie bardziej wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów po przeszczepieniach narządów.^{14 15}