Właściwości farmakokinetyczne
Mykofenolan mofetylu

Właściwości farmakokinetyczne mykofenolanu mofetylu

Mykofenolan mofetylu (MMF) jest prolekiem, który po podaniu doustnym podlega szybkiemu i znacznemu wchłanianiu, a następnie całkowitej biotransformacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu – kwasu mykofenolowego (MPA). Działanie immunosupresyjne mykofenolanu mofetylu jest bezpośrednio skorelowane ze stężeniem MPA w organizmie, co potwierdza jego skuteczność w hamowaniu ostrego odrzucania przeszczepionych narządów.^{1 2}

Wchłanianie

Mykofenolan mofetylu charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym. Średnia biodostępność, określona na podstawie wartości AUC dla MPA, wynosi 94% w porównaniu do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie.³ Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu, co wynika z szybkiej i całkowitej konwersji do MPA.⁴

Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania mykofenolanu mofetylu (AUC dla MPA) podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki. Jednakże występuje zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax) o około 40% w obecności pokarmu.^{5 6}

Dystrybucja

W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego (wrotnego wątroby), po około 6-12 godzinach od momentu podania leku, obserwuje się wtórny wzrost stężenia MPA w osoczu.^{7 8} Znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego potwierdza fakt, że jednoczesne podawanie cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę) powoduje zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40%.⁹

MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%.^{10 11}

Istotne jest, że we wczesnym okresie po przeszczepieniu (mniej niż 40 dni po transplantacji) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, średnia wartość AUC dla MPA jest niższa o około 30%, a wartość Cmax jest mniejsza o około 40% w porównaniu z późnym okresem po przeszczepieniu (3-6 miesięcy po zabiegu).<sup data-drug="Mycofit" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="We wczesnym okresie po przeszczepie (12 <sup data-drug="Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="We wczesnym okresie po transplantacji (13

Metabolizm

MPA jest metabolizowany przede wszystkim przez glukuronylotransferazę (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG).^{14 15} W warunkach in vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.¹⁶

Poza głównym metabolitem MPAG, powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG), który jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMF, takie jak biegunka i leukopenia.^{17 18}

Eliminacja

Wydalanie mykofenolanu mofetylu zachodzi głównie przez nerki. Jedynie niewielka ilość substancji czynnej (mniej niż 1% dawki) jest wydalana w moczu w postaci MPA.<sup data-drug="Mycofit" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Niewielka ilość leku (19 <sup data-drug="Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Niewielka ilość substancji czynnej (20 Po doustnym podaniu mykofenolanu mofetylu znakowanego izotopem promieniotwórczym, całość podanej dawki zostaje wydalona: 93% w moczu i 6% z kałem.²¹ Większość podanej dawki (około 87%) jest wydalana w moczu w postaci MPAG.^{22 23}

MPA i MPAG w stężeniach spotykanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy.²⁴ Jednak przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (powyżej 100 µg/ml), niewielkie ilości MPAG mogą być usuwane podczas hemodializy.^{100µg/mL), nieznaczne ilości MPAG są usuwane.”>25 100 μg/ml) niewielkie ilości tego związku mogą być usuwane metodą hemodializy.”>26}

Sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina, zmniejszają AUC MPA poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku.^{27 28}

Transportery leku

Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W proces ten są zaangażowane:^{29 30}

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs)
• Białko 2 oporności wielolekowej (MRP2)
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – uczestniczy w wydzielaniu glukuronidów z kwasami żółciowymi
• Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) – może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony głównie do procesu wchłaniania

^{31 32}

W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silne interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.^{33 34}

Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, można zatem wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.³⁵

U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu są większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca jest niewielka.³⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki leku (6 pacjentów w grupie) u osób z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla MPA w osoczu była o 28-75% wyższa niż średnia wartość obserwowana u zdrowych ochotników lub pacjentów z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.<sup data-drug="Mycofit" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła 6 osób), średnia wartość AUC dla MPA w osoczu obserwowana u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe 37 <sup data-drug="Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki (po 6 uczestników w grupie) średnia wartość AUC w osoczu dla MPA obserwowana u osób z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe 38

Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3-6 krotnie wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodną niewydolnością nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG.^{39 40}

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu pacjentom z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.^{41 42}

Opóźniona czynność nerki przeszczepionej

U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie czynności przeszczepionej nerki, średnia wartość AUC(0-12h) dla MPA była porównywalna z wartością obserwowaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu.^{43 44}

Średnia wartość AUC(0-12h) dla MPAG w osoczu była u tych pacjentów 2-3 razy wyższa niż u pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę nie było opóźnione.^{45 46}

U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki może wystąpić przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia MPA w osoczu. Dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu nie wydaje się konieczne.^{47 48}

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało znaczącego wpływu na proces wątrobowego przekształcania MPA w glukuronid.^{49 50}

Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może mieć odmienny wpływ na metabolizm MPA.^{51 52}

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu nerki (w wieku 2-18 lat), którym podawano doustnie mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m² dwa razy na dobę.^{53 54}

Po podaniu takiej dawki osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którym podawano mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.^{55 56}

Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były zbliżone we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.^{57 58}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.^{59 60}

Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono badanie, w którym podawano mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) jednocześnie z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg) i lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg) 18 kobietom niepoddanym zabiegowi przeszczepienia (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) przez kolejne 3 cykle menstruacyjne.^{61 62}

Badanie to nie wykazało istotnego klinicznie wpływu mykofenolanu mofetylu na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne. Poziomy LH, FSH i progesteronu w surowicy nie uległy znacznym zmianom.^{63 64}

Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na ich farmakokinetykę.^{65 66}