Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykofenolan mofetylu

Wpływ mykofenolanu mofetylu na płodność, ciążę i laktację

Mykofenolan mofetylu jest substancją aktywną o silnym działaniu immunosupresyjnym, stosowaną u pacjentów po przeszczepieniu narządów. Ze względu na potencjalne działanie teratogenne, konieczne jest ścisłe przestrzeganie określonych zasad dotyczących stosowania tego leku u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz ustalenie wytycznych dla mężczyzn przyjmujących ten lek. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które lekarz musi przekazać pacjentom, zwłaszcza kobietom w ciąży i karmiącym piersią.¹

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie terapii i przez 6 tygodni po jej zakończeniu pacjentki muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy wybraną formą antykoncepcji jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Rekomenduje się jednak jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, co zwiększa skuteczność zabezpieczenia przed nieplanowaną ciążą.²³

Testy ciążowe przed rozpoczęciem leczenia

Aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan, przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie testów ciążowych. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Leczenie można rozpocząć jedynie po uzyskaniu dwóch ujemnych wyników testów ciążowych.⁴

W przypadku gdy przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w zaleconym odstępie czasowym (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu), pierwszy test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a drugi 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi, na przykład po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją. Wyniki każdego testu ciążowego powinny zostać omówione z pacjentką.⁵⁶

Leczenie w okresie ciąży

Mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać szczegółowe zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.⁷

Lekarz musi poinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się do niego w przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów ciąży.⁸⁹

Ryzyko związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu w ciąży

Mykofenolan mofetylu jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Jego stosowanie w ciąży związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań:¹⁰

Samoistne poronienia

Ryzyko samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu wynosi 45-49%, co stanowi znaczący wzrost w porównaniu do 12-33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi.¹¹¹²

Wady wrodzone

Na podstawie danych z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23-27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu. Jest to znacząco wyższy odsetek w porównaniu do 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4-5% żywych urodzeń u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi.¹³

Po dopuszczeniu produktów zawierających mykofenolan mofetylu do obrotu, u dzieci matek przyjmujących lek w czasie ciąży w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi obserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym licznych wad. Najczęściej zgłaszane wady wrodzone to:¹⁴

• Nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe)¹⁵
• Wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny¹⁶
• Nieprawidłowości oka (np. szczelina, coloboma)¹⁷
• Wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory¹⁸
• Wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia)¹⁹
• Wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku)²⁰
• Wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa²¹
• Nieprawidłowości nerek²²

²³

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad:²⁴

• Małoocze²⁵
• Wrodzona torbiel splotu naczyniówki²⁶
• Niewykształcenie przegrody przezroczystej²⁷
• Niewykształcenie nerwu węchowego²⁸

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ mykofenolanu mofetylu na reprodukcję.²⁹³⁰

Karmienie piersią

Kwas mykofenolowy, aktywny metabolit mykofenolanu mofetylu, przenika do mleka ludzkiego, co wykazały ograniczone dostępne dane. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie mykofenolanu mofetylu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią.³¹³²

Zalecenia dla mężczyzn stosujących mykofenolan mofetylu

Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. Jednak kwas mykofenolowy (MPA) ma silne działanie teratogenne i nie wiadomo czy jest obecny w nasieniu.³³

Obliczenia oparte na danych pochodzących z badań na zwierzętach wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest bardzo mała, a jej działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano jedynie niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.³⁴

Zalecane środki ostrożności dla mężczyzn:

• Seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu³⁵
• Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni być świadomi zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym³⁶

Wpływ na płodność

W badaniach na zwierzętach mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów przy dawkach do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.³⁷

W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.³⁸