Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Mykofenolan mofetylu

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności: Nowotwory

Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej produktami leczniczymi, obejmującej mykofenolan mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry. Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i okresem trwania immunosupresji niż z podawaniem jakiegokolwiek konkretnego produktu leczniczego.^{1 2}

Głównym zaleceniem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu skóry, jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i promieniowania UV poprzez:^{3 4}

• Stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej
• Używanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne, w tym leczenie mykofenolanem mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju:^{5 6}

• Zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, wirusowych, pasożytniczych i grzybic)
• Zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu lub posocznicy

Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak:^{7 8}

• Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
• Zakażenia wywołane przez poliomawirusy:
  • Nefropatia związana z wirusem BK
  • Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) związana z wirusem JC

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi.^{9 10}

Zakażenia te są często związane z silniejszym całkowitym działaniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych przypadków. Lekarze powinni wziąć ten fakt pod uwagę w diagnostyce różnicowej u immunosupresyjnych pacjentów z postępującymi objawami niewydolności nerek i powikłań neurologicznych.^{11 12}

COVID-19 u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu

Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.^{13 14}

Hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u osób przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała powrót poziomu immunoglobulin IgG do wartości normalnych.^{15 16}

Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające infekcje, powinni kontrolować poziom immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie leczenie, biorąc pod uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B.^{17 18}

Powikłania płucne

Rozstrzenia oskrzeli

Zgłaszano przypadki rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę objawów ze strony układu oddechowego.^{19 20}

Ryzyko wystąpienia rozstrzenia oskrzeli może być związane z:^{21 22}

• Hipogammaglobulinemią
• Bezpośrednim wpływem leku na płuca

Śródmiąższowa choroba płuc i włóknienie płuc

Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre z nich były śmiertelne. Zaleca się, aby pacjenci, u których wystąpią objawy płucne, takie jak uporczywy kaszel i duszności, zostali poddani badaniu.^{23 24}

Monitorowanie parametrów krwi i układu odpornościowego

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z:^{25 26}

• Samym stosowaniem mykofenolanu mofetylu
• Lekami towarzyszącymi
• Zakażeniami wirusowymi
• Współistnieniem wyżej wymienionych czynników

Częstotliwość badań morfologii krwi

U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu należy wykonywać pełne badanie morfologii krwi:^{27 28}

• Raz w tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca leczenia
• Dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia
• Raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku leczenia

W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10³/µl), właściwe może okazać się przerwanie bądź odstawienie mykofenolanu mofetylu.<sup data-drug="Mycofit" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych 29 <sup data-drug="Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów 30

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA – ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm indukcji tego procesu przez mykofenolan mofetylu nie jest znany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki przyjmowanego leku lub po przerwaniu terapii mykofenolanem mofetylu.^{31 32}

Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu należy podejmować dokładnie obserwując biorców przeszczepu, w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego organu.^{33 34}

Interakcje i szczepienia

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek.^{35 36}

Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.^{37 38}

Interakcje lekowe

Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA.^{39 40}

Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu.^{41 42}

W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje).^{43 44}

Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących podawania produktów leczniczych w takim skojarzeniu.^{45 46}

Dotychczas nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z syrolimusem.^{47 48}

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego

Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodu pokarmowego, mykofenolan mofetylu należy stosować z ostrożnością.^{49 50}

Inhibicja enzymu IMPDH

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego też należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.^{51 52}

Szczególne grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów.^{53 54}

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%).^{55 56}

Z tego względu mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.^{57 58}

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia mykofenolanem mofetylu. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.^{59 60}

Antykoncepcja

Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji, chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.^{61 62}

Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.^{63 64}

Materiały edukacyjne

Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych.^{65 66}

Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.^{67 68}

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu.^{69 70}

Zawartość sodu

Produkty lecznicze zawierające mykofenolan mofetylu zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.^{71 72 73}

Informowanie pacjentów o konieczności zgłaszania objawów

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub jakichkolwiek innych objawów niewydolności czynności szpiku.^{74 75}