Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
ProHance 279,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ProHance

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania gadoteridolu (ProHance) dostarczają szczegółowych informacji na temat toksyczności, mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Dane te są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego środka kontrastowego w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ogólna

Wyniki badań toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach wykazały wysokie wartości dawek nieśmiertelnych. U myszy maksymalna dawka nieletalna wynosiła 7 mmol/kg masy ciała, a u szczurów była jeszcze wyższa – 10 mmol/kg masy ciała. Wartości te przekraczają maksymalną dawkę kliniczną odpowiednio 20- i 30-krotnie, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa produktu.²

W badaniach toksyczności podostrej (28-dniowej) zaobserwowano zmiany histopatologiczne w postaci wakuolizacji nabłonka kory nerek przy dawkach przekraczających:

• 0,3 mmol/kg masy ciała u szczurów – ważne jest, że zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku³
• 1 mmol/kg masy ciała u psów – także z pełną odwracalnością zmian po zakończeniu ekspozycji⁴

Dodatkowe badania na psach, z pojedynczym podaniem dożylnym gadoteridolu (0,5 M) w dawkach do 1,50 mmol/kg masy ciała, nie wykazały niekorzystnego wpływu na parametry hemostatyczne ani nie zaburzały poziomu żelaza w surowicy krwi.⁵

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że nie stwierdzono potencjalnego działania drażniącego po podaniu dotętniczym, co jest ważne z punktu widzenia zastosowań klinicznych.⁶

Potencjał mutagenny

Kompleksowe badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego gadoteridolu. Przeprowadzono szereg testów in vitro i in vivo:

• Testy bakteryjne – ProHance nie wykazywał właściwości uszkadzających geny u Salmonella typhimurium i Escherichia coli⁷
• Testy na komórkach ssaków – nie stwierdzono genotoksyczności w komórkach chłonnych myszy⁸
• Testy aberracji chromosomalnych – brak indukcji aberracji chromosomalnych w komórkach CHO in vitro⁹
• Testy in vivo:
  • Brak aberracji chromosomalnych w komórkach szpiku kostnego myszy¹⁰
  • Negatywny wynik testu mikrojądrowego in vivo u myszy po podaniu dożylnym dawek do 5,0 mmol/kg masy ciała¹¹

Potencjał rakotwórczy

Z uwagi na przeznaczenie ProHance jako produktu leczniczego do pojedynczego podawania oraz brak działań mutagennych wykazanych w badaniach genotoksyczności, nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości gadoteridolu na modelach zwierzęcych.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu gadoteridolu na płodność i rozwój embrionalno-płodowy na dwóch modelach zwierzęcych – szczurach i królikach.

Badania płodności

Dożylne podawanie gadoteridolu samicom przed i po zajściu w ciążę oraz samcom szczurów i królików w dawce 1,5 mmol/kg masy ciała/dobę (15-krotność zalecanej dawki u ludzi) nie wywarło negatywnego wpływu na rozmnażanie i przebieg ciąży.¹³

W szczegółowych badaniach płodności i rozmnażania ustalono dawkę NOEL (dawkę nie wywołującą zauważalnych zmian):

• U szczurów: ≥6 mmol/kg masy ciała dla samic i samców (20-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi tj. 0,3 mmol/kg mc.)¹⁴
• Dla potomstwa szczurów: ≥6 mmol/kg masy ciała (20-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi)¹⁵

Produkt ProHance nie wpływał na płodność szczurów przy ekspozycji (AUC) wynoszącej:

• 9,1-krotność ekspozycji dla ludzi przy dawce 0,1 mmol/kg masy ciała¹⁶
• 2,7-krotność ekspozycji dla ludzi przy dawce 0,3 mmol/kg masy ciała¹⁷

Badania rozwoju embrionalno-płodowego

W badaniach na królikach i szczurach, przy bardzo wysokich dawkach dobowych – odpowiednio 60-krotnie i około 100-krotnie większych niż zalecana dawka u ludzi (0,1 mmol/kg mc.) – nie stwierdzono wpływu na rozwój embrionu i płodu.¹⁸

Jednakże zaobserwowano, że podawanie produktu leczniczego ProHance królikom w dawce 6 mmol/kg mc. na dobę (dawka 20 razy większa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi lub 7 razy większa niż dawka dla człowieka wyliczona jako mmol/m²) przez 13 dni w okresie ciąży zwiększało częstość poronień samoistnych oraz przedwczesnych porodów.¹⁹

Charakterystyka fizykochemiczna w kontekście bezpieczeństwa

Dla pełnego obrazu bezpieczeństwa warto uwzględnić właściwości fizykochemiczne produktu ProHance:

Należy zauważyć, że osmolalność produktu ProHance jest 2,2 razy wyższa od osmolalności osocza krwi (285 mOsmol/kg wody), co oznacza, że w warunkach stosowania jest on roztworem hipertonicznym.²⁰