Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sumatryptan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sumatryptanu

Sumatryptan, jako substancja stosowana w leczeniu migreny, został poddany licznym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych z badań przedklinicznych obejmujących genotoksyczność, karcynogenność, toksyczność ostrą i przewlekłą oraz wpływ na reprodukcję.¹

Genotoksyczność i karcynogenność

Badania zarówno in vitro, jak i przeprowadzone na modelach zwierzęcych konsekwentnie wykazują, że sumatryptan nie posiada potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego (karcynogennego). Badania te stanowią ważny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tej substancji.^{2 3}

W przypadku preparatu złożonego zawierającego sumatryptan z naproksenem (Frimig Duo), przeprowadzono dodatkowe badania. Produkt złożony sumatryptanu z naproksenem, podawany zdrowym ochotnikom przez 7 dni dwa razy na dobę, nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej.⁴

Badania toksyczności

Badania dotyczące ostrej i przewlekłej toksyczności sumatryptanu nie dostarczyły dowodów na działanie toksyczne tej substancji w zakresie dawek terapeutycznych.⁵

W przypadku produktu złożonego sumatryptanu z naproksenem, przeprowadzono 13-tygodniowe badania toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u myszy. Toksyczność po wielokrotnym podaniu była charakterystyczna dla znanej toksyczności naproksenu (działanie na przewód pokarmowy i nerki).⁶

Interesujące jest, że w badaniach tych samice okazały się bardziej wrażliwe od samców na podobną dawkę naproksenu, co może wynikać z różnic w ekspozycji (Cmax), która po podaniu podobnej dawki była na ogół większa (~1,5-krotnie) u samic w porównaniu z samcami.⁷

Wpływ na płodność

Badania wpływu sumatryptanu na płodność dostarczyły interesujących danych, wskazujących na zależność efektów od drogi podania i wielkości ekspozycji. W badaniach przeprowadzonych na szczurach po doustnym podaniu sumatryptanu w dawce powodującej około 200 razy większe stężenie leku w osoczu niż występujące u ludzi po doustnym podaniu 100 mg sumatryptanu, obserwowano zmniejszenie zdolności do inseminacji.^{8 9}

Co istotne, efekt ten nie występował przy podaniu podskórnym sumatryptanu, kiedy stężenie leku w osoczu było około 150 razy większe niż u ludzi po doustnym podaniu sumatryptanu.^{10 11}

W innych badaniach, po podskórnym podaniu sumatryptanu u szczurów, nie stwierdzono zaburzeń płodności przy dawkach do 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło około 6-krotność dawki doustnej 100 mg stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.¹²

Interesujące są również wyniki badań z użyciem preparatu Imigran, gdzie po doustnym podaniu sumatryptanu w dawce powodującej prawie 150 razy większe stężenie leku w osoczu niż występujące u ludzi po podskórnym podaniu 6 mg sumatryptanu, obserwowano zmniejszenie zdolności do inseminacji.¹³

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano przypadki śmiertelności zarodków po ekspozycji na sumatryptan, jednakże bez wyraźnych wad wrodzonych wskazujących na działanie teratogenne.^{14 15}

W badaniach produktu Cinie, u królików obserwowano przypadki śmierci zarodków, ale bez wyraźnych zniekształceń.¹⁶

Natomiast w badaniach z użyciem preparatu Imigran FDT, w badaniach na królikach rzadko występowała śmiertelność płodów, jednak nie obserwowano działania teratogennego.¹⁷

W przypadku produktu złożonego sumatryptanu z naproksenem (Frimig Duo), przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój potomstwa (zarodka i płodu) u królików. Doustne podanie naproksenu i połączenia sumatryptanu z naproksenem u ciężarnych królików powodowało toksyczne działanie na matkę, zmniejszenie masy płodu oraz zwiększenie liczby całkowitych i wczesnych resorpcji oraz utraty miotów.¹⁸

We wszystkich grupach dawkowania w badaniach z produktem Frimig Duo wystąpiło zwiększenie średniej liczby całkowitych resorpcji w miocie, wczesnych resorpcji zarodków w miocie oraz resorpcji płodów w miocie. Obserwowano również nieznacznie większą częstość występowania trzech typów wad rozwojowych – zrośniętych kręgów ogonowych, izolowanego ubytku w przegrodzie międzykomorowej i przetrwałego pnia tętniczego z wtórnym ubytkiem przegrody międzykomorowej.¹⁹

Znaczenie wyników badań przedklinicznych dla człowieka

W dokumentacjach produktów zawierających sumatryptan wielokrotnie podkreślano, że nie wiadomo, jakie znaczenie mają powyższe obserwacje w odniesieniu do ludzi.^{20 21}

Warto zauważyć, że efekty niepożądane obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi.²²

Szczegółowe badania produktu złożonego sumatryptan-naproksen

W przypadku produktu Frimig Duo (sumatryptan z naproksenem) przeprowadzono rozszerzone badania przedkliniczne. W trwającym 13 tygodni badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek połączenia sumatryptanu z naproksenem, podawanych codziennie samcom i samicom myszy, największa dawka, w przypadku której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 100/30 mg/kg mc. na dobę.²³

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki sumatryptanu z naproksenem w postaci tabletki u myszy, średnie narażenie (AUC0-inf) na sumatryptan przy NOAEL było 30-38-krotnie większe niż narażenie na sumatryptan u ludzi, a narażenie na naproksen była 0,8-1,4-krotnie większe niż narażenie u ludzi.²⁴

²⁵

Toksyczność reprodukcyjna około- i poporodowa

W badaniach dotyczących wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy stwierdzono, że doustne podawanie szczurom sumatryptanu w okresie późnej ciąży i podczas laktacji wiązało się ze zmniejszeniem przeżywalności potomstwa. Największa dawka, która nie powodowała takiego działania, wynosiła 100 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 10-krotność maksymalnej pojedynczej zalecanej dawki doustnej 100 mg u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.²⁶

U szczurów, podawanie naproksenu doustnie podczas ciąży i w okresie laktacji wiązało się ze zmniejszeniem żywotności i masy ciała w pokoleniu F1, opóźnieniem dojrzewania i nieco mniejszą liczbą urodzeń żywych w miocie F2.²⁷

Porównanie bezpieczeństwa różnych dróg podania sumatryptanu

Na podstawie analizy przeprowadzonych badań przedklinicznych można zauważyć różnice w profilu bezpieczeństwa sumatryptanu w zależności od drogi podania. Podanie podskórne, w przeciwieństwie do podania doustnego, nie powodowało zmniejszenia zdolności do inseminacji przy porównywalnych lub nawet wyższych stężeniach leku w osoczu.^{28 29}