Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kabazytaksel

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kabazytakselu

Kabazytaksel, będący substancją czynną produktów leczniczych takich jak Cabazitaxel Fresenius Kabi, Cabazitaxel G.L., Cabazitaxel Medical Valley oraz Cabazitaxel MSN, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu określenie jego profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wyników tych badań, które są istotne dla zrozumienia potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹

Toksyczność w modelach zwierzęcych

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych, ale mogą mieć potencjalne znaczenie podczas stosowania kabazytakselu u ludzi.²

Badania na psach

U psów, którym podawano kabazytaksel w pojedynczej dawce, przez 5 dni lub w odstępach tygodniowych, zaobserwowano działania niepożądane przy poziomach ekspozycji nawet niższych niż stosowane klinicznie. Te efekty obejmowały:

• Zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie
• Hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych
• Martwicę hepatocytów

³

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów odnotowano również zwyrodnienie jąder, charakteryzujące się niewielkiego stopnia martwicą pojedynczych komórek nabłonka najądrza. Ekspozycja u zwierząt była podobna lub niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.⁴

Badania na szczurach

U szczurów, w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne, zaobserwowano zaburzenia oka, które mogą mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym. Obejmowały one:

• Podtorebkowy obrzęk soczewki
• Zwyrodnienie włókien soczewki

⁵

Co istotne, te zmiany w oku były częściowo odwracalne po 8 tygodniach od zakończenia podawania substancji.⁶

W badaniach wielokrotnego podawania kabazytakselu szczurom zaobserwowano również:

• Zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych
• Atrofię kanalików wyprowadzających jąder

⁷

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego kabazytakselu przyniosła mieszane wyniki w różnych modelach badawczych:⁸

• Test Amesa (rewersji mutacji u bakterii) – kabazytaksel nie indukował mutacji
• Badanie in vitro na limfocytach ludzkich – nie stwierdzono indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, natomiast odnotowano wzrost liczby komórek poliploidalnych
• Test mikrojądrowy in vivo u szczurów – zaobserwowano wzrost liczby mikrojąder

⁹

Warto podkreślić, że zaobserwowane zjawiska genotoksyczne są związane z mechanizmem działania farmakologicznego kabazytakselu, który hamuje depolimeryzację tubuliny. Podobne efekty genotoksyczne obserwowano w przypadku innych leków o analogicznym mechanizmie działania.¹⁰ Ustalenia dotyczące genotoksyczności wynikają z mechanizmu aneugenicznego i są naturalnym elementem aktywności farmakologicznej związku.¹¹

Rakotwórczość

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego kabazytakselu.¹²

Wpływ na płodność i rozród

Badania wpływu kabazytakselu na płodność i rozród wykazały następujące efekty:¹³

Wpływ na płodność samców

Kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty, które mogą potencjalnie wpływać na płodność, w tym:¹⁴

Toksyczność dla zarodka i płodu

Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie samicom szczura w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wykazywał następujące działania toksyczne:¹⁵

• Toksyczny wpływ na zarodki i płody
• Toksyczny wpływ na samice
• Obumarcie płodów
• Spadek średniej masy ciała płodu
• Opóźnienie procesu kostnienia szkieletu

¹⁶

Co istotne, ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu, co wskazuje na potencjalne zagrożenie przy stosowaniu klinicznym. Badania wykazały również, że kabazytaksel przechodził przez barierę łożyskową u szczurów.¹⁷

Przenikanie do mleka

W badaniach na szczurach wykazano, że kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic. Ilość substancji w mleku sięgała do 1,5% dawki podanej matce w ciągu 24 godzin.¹⁸

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania nad ryzykiem dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego.¹⁹