Właściwości farmakokinetyczne
Kabazytaksel

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych kabazytakselu

Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy taksanów, stosowanym głównie w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami. Szczegółowa analiza farmakokinetyczna tego związku została przeprowadzona na grupie 170 pacjentów, w tym osób z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) oraz rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). W badaniach tych pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc., podawany w schematach cotygodniowych lub co 3 tygodnie.¹

Właściwości wchłaniania

Kluczowe parametry farmakokinetyczne kabazytakselu po podaniu dożylnym zostały dokładnie określone. Po 1-godzinnej infuzji dożylnej kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosiło 226 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 107%. Wartość ta została osiągnięta pod koniec trwania 1-godzinnej infuzji (T_max). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) wynosiła 991 ng·h/ml (CV: 34%). Istotne jest również, że nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126).²

Dystrybucja kabazytakselu w organizmie

Kabazytaksel charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na jego rozległe rozmieszczenie w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi 4870 l (2640 l/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach in vitro wiązanie kabazytakselu z ludzkimi białkami surowicy mieści się w zakresie 89-92%, przy czym proces ten nie osiąga stanu wysycenia aż do stężeń 50 000 ng/ml, co przekracza najwyższe stężenia odnotowane w badaniach klinicznych.³

Profil wiązania z białkami osocza

Kabazytaksel wykazuje specyficzny profil wiązania z białkami osocza, wiążąc się głównie z:

• albuminami surowicy ludzkiej (82,0%)
• lipoproteinami:
  • HDL – 87,9%
  • LDL – 69,8%
  • VLDL – 55,8%

⁴

Współczynnik stężenia kabazytakselu we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu między krwinkami a osoczem.⁵

Metabolizm kabazytakselu

Kabazytaksel podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, obejmującym ponad 95% podanej dawki. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację jest izoenzym CYP3A, który odpowiada za 80-90% procesów metabolicznych tej substancji. Kabazytaksel pozostaje głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi, jednakże zidentyfikowano również 7 metabolitów, z których 3 są aktywne farmakologicznie – powstają one w wyniku O-demetylacji. Główny metabolit stanowi jedynie 5% całkowitego wpływu substancji czynnej na organizm. Łącznie około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych z moczem i kałem.^{95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem.”>6}

Potencjał interakcji lekowych związanych z metabolizmem

Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych, głównie będących substratami CYP3A. Jednak badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel podawany w dawce 25 mg/m² pc. w pojedynczej 1-godzinnej infuzji nie zmieniał stężenia midazolamu (wzorcowego substratu CYP3A) w osoczu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie kabazytaksel i substraty CYP3A w dawkach terapeutycznych nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji.⁷

Nie zidentyfikowano potencjalnego ryzyka zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6). Kabazytaksel nie wykazuje również zdolności do indukowania metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A.⁸

Istotne jest również, że kabazytaksel nie hamuje w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się występowania interakcji farmakokinetycznych między kabazytakselem a warfaryną w warunkach in vivo.⁹

Interakcje z transporterami leków

W badaniach in vitro wykazano, że kabazytaksel nie hamuje białek oporności wielolekowej (MRP): MRP1 i MRP2 ani organicznych transporterów kationów (OCT1). Natomiast kabazytaksel hamuje transport za pośrednictwem kilku transporterów, ale dopiero w stężeniach znacznie przekraczających poziomy spotykane w praktyce klinicznej:

• P-glikoproteinę (P-gp) – hamowanie transportu digoksyny i winblastyny, ale w stężeniach co najmniej 15-krotnie wyższych niż kliniczne
• białka oporności raka piersi (BCRP) – hamowanie transportu metotreksatu w stężeniach co najmniej 15-krotnie wyższych niż kliniczne
• polipeptydy transportujące aniony organiczne OATP1B3 – hamowanie transportu CCK8 w stężeniach co najmniej 15-krotnie wyższych niż kliniczne
• OATP1B1 – hamowanie transportu estradiolu-17β-glukuronidu, ale już w stężeniach tylko 5-krotnie wyższych niż kliniczne

¹⁰

Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, P-gp, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu standardowej dawki 25 mg/m² pc. jest mało prawdopodobne. Natomiast ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po jej zakończeniu.¹¹

Eliminacja kabazytakselu

W badaniach z użyciem radioaktywnie znakowanego kabazytakselu ([¹⁴C]-kabazytaksel) w dawce 25 mg/m² pc. podawanego w 1-godzinnej infuzji dożylnej wykazano, że około 80% podanej dawki zostało wydalone z organizmu w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i jego metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% całkowitej dawki (z czego 2,3% w postaci niezmienionej substancji w moczu).¹²

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym wynoszącym 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) oraz długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wynosi 95 godzin.¹³

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat) nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu. Oznacza to, że u pacjentów geriatrycznych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na to, że kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na jego farmakokinetykę. Badanie objęło 43 pacjentów chorych na raka z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) – maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu wynosiła 20 mg/m² pc.
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3,0 x GGN) – maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu wynosiła 15 mg/m² pc.
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) – zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

^{1 do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3,0 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu to odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc. U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu.”>16}

W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu. Jednak bazując na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji, zaleca się redukcję dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Warto podkreślić, że kabazytaksel jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki), co sugeruje niewielki wpływ zaburzeń czynności nerek na jego farmakokinetykę. Przeprowadzono jednak kompleksową analizę farmakokinetyki populacyjnej z udziałem 170 pacjentów, w tym:

• 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min)
• 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)

Badanie to wykazało, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁸

Wyniki te zostały dodatkowo potwierdzone w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem narządów miąższowych z:

• prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów)
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów)

Pacjenci ci otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach dożylnych, w dawce do 25 mg/m² pc. Badania te potwierdziły, że zaburzenia czynności nerek, nawet ciężkie, nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁹