Właściwości farmakodynamiczne
Kabazytaksel

Mechanizm działania kabazytakselu

Kabazytaksel to lek przeciwnowotworowy należący do grupy taksanów (kod ATC: L01CD04), którego mechanizm działania polega na zakłócaniu sieci połączeń mikrotubul w komórkach nowotworowych. Substancja wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, jednocześnie hamując ich rozpad. Proces ten prowadzi do stabilizacji mikrotubul, co w konsekwencji powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki.¹²

Działanie farmakodynamiczne

Kabazytaksel charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu, a co szczególnie istotne, również w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.³⁴ Ta właściwość odróżnia kabazytaksel od innych leków z grupy taksanów i pozwala na jego zastosowanie w przypadkach oporności na wcześniejsze leczenie docetakselem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie TROPIC (EFC6193)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie EFC6193), prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Badanie przeprowadzono w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy byli wcześniej leczeni schematem zawierającym docetaksel.⁵

W badaniu wzięło udział łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378)⁶
• Grupa otrzymująca mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377)⁷

Kryteria włączenia i charakterystyka pacjentów

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:

• Wiek powyżej 18 lat
• Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami
• Choroba mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian
• Wskaźnik sprawności 0 do 2 wg skali ECOG
• Kryteria laboratoryjne: liczba neutrofilów >1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN^{1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT 8}

Z badania wykluczano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i/lub nadciśnieniem tętniczym.⁹

Cechy demograficzne pacjentów, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie kabazytakselu wynosiła 68 lat (zakres 46-92), a dystrybucja rasowa to 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i/lub orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej.¹⁰

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dodatkowo badano szereg drugorzędowych punktów końcowych, które obejmowały:

• Przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression Free Survival) – definiowane jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia PSA, progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
• Wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST
• Progresja wg PSA – definiowana jako wzrost ≥25% u pacjentów bez wstępnego spadku PSA lub >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się
• Odpowiedź PSA na leczenie – zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%
• Progresja bólu – oceniana przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (PPI) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS)
• Odpowiedź bólowa – definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% bez zwiększenia bólu^{50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (PPI, ang. Present Pain Intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS, ang. Analgesic Score)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu).”>11}

Wyniki badania dotyczące skuteczności

Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. 29,4% pacjentów z grupy kabazytakselu oraz 13,5% pacjentów z grupy mitoksantronu ukończyło pełne 10 cykli leczenia.¹²

Całkowite przeżycie (OS) było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu – 15,1 miesiąca vs 12,7 miesiąca, co oznacza 30% zmniejszenie ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (HR 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; p<0,0001).¹³

Przeżycie bez progresji choroby (PFS) było również lepsze w grupie kabazytakselu – 2,8 miesiąca (95% CI: 2,4-3,0) vs 1,4 miesiąca (95% CI: 1,4-1,7) w grupie mitoksantronu; HR 0,74 (95% CI: 0,64-0,86), p<0,0001.<sup data-drug="Cabazitaxel Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron, odpowiednio 2,8 (2,4-3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4-1,7) miesiąca, HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p14

Odnotowano również znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza wynoszący 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 4,4% (95% CI: 1,6-7,2) u pacjentów w grupie mitoksantronu (p=0,0005).¹⁵

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące PSA również wskazywały na przewagę kabazytakselu. Mediana czasu progresji wg PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95% CI: 5,1-7,3) u pacjentów w grupie kabazytakselu vs 3,1 miesiąca (95% CI: 2,2-4,4) w grupie mitoksantronu; HR 0,75 (95% CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Odpowiedź według stężenia PSA wynosiła 39,2% (95% CI: 33,9-44,5) w grupie kabazytakselu vs 17,8% (95% CI: 13,7-22,0) w grupie mitoksantronu, p=0,0002.¹⁶

Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono jednak znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej.¹⁷

Badanie PROSELICA (EFC11785)

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC11785) typu non-inferiority, prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, 1200 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel, przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących albo dawkę 25 mg/m² pc. (n=602) kabazytakselu lub dawkę 20 mg/m² pc. (n=598).¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było całkowite przeżycie (OS).¹⁹ Badanie osiągnęło swój podstawowy cel, wykazując, że dawka 20 mg/m² pc. kabazytakselu nie jest gorsza w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc. Mediana przeżycia wynosiła 13,4 miesiąca (95% CI: 12,19 do 14,88) w grupie otrzymującej dawkę 20 mg/m² pc. vs 14,5 miesiąca (95% CI: 13,47 do 15,28) w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m² pc., przy współczynniku ryzyka 1,024 (98,89% UCI: 1,184; 95% LCI: 0,922).²⁰²¹

Statystycznie istotny, większy procent (p<0,001) pacjentów wykazał odpowiedź PSA na leczenie w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m² pc. (42,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 20 mg/m² pc. (29,5%). Zaobserwowano również statystycznie istotne, większe ryzyko progresji wg PSA u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/m² pc. w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc. (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393).<sup data-drug="Cabazitaxel Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie istotny, większy procent (p22

Nie stwierdzono znamiennych statystycznych różnic w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych (PFS, odpowiedzi guza i bólowej, progresji guza i bólu oraz czterech podkategorii FACTP).²³

Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu EFC11785 dla kabazytakselu 25 mg/m² pc. był jakościowo i ilościowo podobny do zaobserwowanego w badaniu EFC6193. Badanie wykazało jednak lepszy profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 20 mg/m² pc.²⁴

Porównanie bezpieczeństwa różnych dawek kabazytakselu

²⁵

Badanie CARD (LPS14201)

W prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniu IV fazy (badanie LPS14201/CARD) prowadzonym metodą otwartej próby, 255 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC), wcześniej leczonych schematem leczenia zawierającym docetaksel i lekiem działającym na receptory androgenowe (AR), przydzielono losowo do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. co 3 tygodnie z prednizonem/prednizolonem (n=129) lub do grupy otrzymującej lek działający na AR (abirateron lub enzalutamid) (n=126).²⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (rPFS, ang. Radiographic Progression Free Survival) zdefiniowane przez grupę roboczą ds. badań klinicznych raka prostaty (PCWG2). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowite przeżycie, przeżycie bez progresji choroby, odpowiedź PSA oraz odpowiedź ze strony guza.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia ogólna mediana wieku wynosiła 70 lat, 95% pacjentów miało stan sprawności wg punktacji skali ECOG wynoszący 0 lub 1 i średnią punktację w skali Gleasona wynoszącą 8. 61% pacjentów było wcześniej leczonych lekiem działającym na AR po wcześniejszym leczeniu docetakselem.²⁸

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy: rPFS było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do leków działających na AR (odpowiednio 8,0 vs 3,7 miesiąca), z 46% zmniejszonym ryzykiem progresji choroby potwierdzonej radiologicznie w porównaniu do tego obserwowanego u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (HR 0,54; 95% CI: 0,40-0,73; p<0,0001).²⁹

Planowane analizy podgrup dla rPFS oparte na czynnikach stratyfikacyjnych podczas randomizacji dały współczynnik ryzyka wynoszący 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej lek działający na AR przed podaniem docetakselu i współczynnik ryzyka wynoszący 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali lek działający na AR po podaniu docetakselu.³⁰

Kabazytaksel wykazał statystycznie istotną wyższość nad lekiem porównawczym działającym na AR pod względem każdego z alfa-kontrolowanych, kluczowych drugorzędowych punktów końcowych:

• Całkowite przeżycie: 13,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 11,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (HR 0,64; 95% CI: 0,46-0,89; p=0,008)
• Przeżycie bez progresji choroby: 4,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 2,7 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (HR 0,52; 95% CI: 0,40-0,68)
• Potwierdzona odpowiedź PSA: 36,3% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 14,3% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (p=0,0003)
• Odpowiedź ze strony guza: 36,5% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 11,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (p=0,004)³¹

Bezpieczeństwo w badaniu CARD

Profil bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. zaobserwowany w badaniu CARD był zgodny z zaobserwowanym w badaniach TROPIC i PROSELICA. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 53,2% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 46,0% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 31,7% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 37,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR.³²

Częstość odnotowanych trwałych rezygnacji pacjentów z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych wynosiła 19,8% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 8,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zgonu pacjenta wynosiła 5,6% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 10,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR.³³

Badania w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kabazytakselu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego.³⁴

Kabazytaksel oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy I/II przeprowadzonym na grupie 39 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do 18 lat w fazie I części badania oraz od 3 do 16 lat w fazie II badania). W fazie II nie wykazano skuteczności kabazytakselu w monoterapii u dzieci i młodzieży leczonych dawką 30 mg/m² pc. w nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym glejaku pnia mózgu (DIPG, ang. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) oraz glejaku o wysokim stopniu złośliwości (HGG, ang. High Grade Glioma).³⁵