ekspozycja systemowa
Ekspozycja systemowa to termin medyczny określający stopień, w jakim substancja aktywna (najczęściej lek) dociera do krążenia ogólnoustrojowego i jest dostępna w miejscu działania. Jest to kluczowy parametr farmakokinetyczny, który pozwala ocenić rzeczywistą ilość substancji czynnej, jaka po podaniu dostaje się do organizmu i wywiera efekt terapeutyczny.
Ekspozycja systemowa jest zazwyczaj mierzona za pomocą parametrów takich jak pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC), maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) oraz minimalne stężenie leku w osoczu (Cmin). Wartości te są istotne przy ustalaniu optymalnych dawek leków, ocenie biorównoważności preparatów generycznych oraz monitorowaniu terapii, szczególnie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym.
Czynniki wpływające na ekspozycję systemową obejmują drogę podania leku, jego biodostępność, metabolizm pierwszego przejścia przez wątrobę, wiązanie z białkami osocza, a także indywidualne cechy pacjenta, takie jak wiek, płeć, masa ciała, funkcja nerek i wątroby czy interakcje z innymi lekami. Odpowiednia ocena ekspozycji systemowej jest niezbędna do zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Lewomentol – Interakcje
Lewomentol, izomer optyczny mentolu, jest składnikiem wielu preparatów leczniczych stosowanych miejscowo i doustnie. Interakcje lewomentolu z innymi lekami są na ogół ograniczone, jednak w określonych kombinacjach mogą mieć kliniczne znaczenie. W preparatach łączonych z NLPZ (np. ibuprofen, kwas acetylosalicylowy) obserwuje się umiarkowane ryzyko nasilenia działań niepożądanych charakterystycznych dla NLPZ, co wymaga monitorowania i ograniczenia dawek. Preparaty zawierające lewomentol i metylosalicylan (np. Reumatol) wykazują wysokie ryzyko krwawień u pacjentów stosujących antykoagulanty (warfaryna, acenokumarol) i powinny być stosowane z ostrożnością lub unikać ich łączne podawanie. Ponadto, preparaty z lewomentołem i kwasami złuszczającymi (kwas borowy, kwas salicylowy) nie powinny być stosowane jednocześnie z innymi składnikami złuszczającymi (rezorcynol, siarka) ze względu na ryzyko nadmiernego podrażnienia skóry.
acenokumarol, amylokaina, antykoagulant, benzokaina, działanie drażniące, działanie hepatotoksyczne, działanie przeciwzakrzepowe, działanie przeciwzapalne, działanie znieczulające, ekspozycja systemowa, ibuprofen, kamfora, kwas acetylosalicylowy, kwas borowy, kwas salicylowy, lek antyhistaminowy, lek obniżający próg drgawkowy, lek przeciwtrądzikowy, lek przeciwzakrzepowy, lek zwężający naczynia krwionośne, lewomentol, nadtlenek benzoilu, niesteroidowy lek przeciwzapalny, paracetamol, pochodna piperazyny, podrażnienie błony śluzowej żołądka, rezorcynol, składnik złuszczający, sulfonamid, warfaryna - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Icatibant Universal Farma 30 mg
Icatibant Universal Farma to roztwór do wstrzykiwań zawierający 30 mg ikatybantu w 3 mL, stosowany podskórnie w leczeniu napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE). U dorosłych zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie 30 mg, z możliwością podania drugiego i trzeciego w odstępach co 6 godzin, nie przekraczając 3 dawek na 24 godziny. W badaniach klinicznych nie stosowano więcej niż 8 wstrzyknięć miesięcznie. U dzieci i młodzieży (2-17 lat) dawkowanie jest zależne od masy ciała, np. 10 mg (1,0 mL) dla 12-25 kg, do 30 mg (3,0 mL) dla >65 kg. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 2 lat lub o masie ≤12 kg. U osób starszych (>65 lat) obserwowano wzrost ekspozycji na lek, jednak kliniczne znaczenie tego faktu jest nieznane. Nie wymaga się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Bufomix Easyhaler (80 mcg + 4,5 mcg)/dawkę inh.
Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania Bufomix Easyhaler, zawierającego budezonid i formoterol fumaran dwuwodny, wykazały, że toksyczność obu substancji jest związana z nasileniem ich farmakodynamicznych efektów. Analizy na modelach zwierzęcych potwierdziły, że działania niepożądane, takie jak wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, wady układu kostnego) związane z budezonidem, oraz zmniejszona płodność, problemy z implantacją zarodków, obniżone przeżycie postnatalne i zmniejszona masa urodzeniowa potomstwa przy ekspozycji na formoterol, występowały przy dawkach znacznie przekraczających te stosowane klinicznie. Warto podkreślić, że toksyczność ta jest przedłużeniem znanych działań farmakologicznych obu substancji.
badanie przedkliniczne, budezonid i formoterol fumaran dwuwodny, dawka terapeutyczna, działanie farmakodynamiczne, efekt teratogenny, ekspozycja systemowa, implantacja zarodka, kortykosteroid, monoterapia, płodność samców, profil bezpieczeństwa leku, przeżycie postnatalne, rozszczep podniebienia, terapia skojarzona, toksyczność substancji czynnej, urodzeniowa masa ciała, wada układu kostnego - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Airbufo Forspiro (320 mcg + 9 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Airbufo Forspiro, zawierającego budezonid i formoterol, wykazały, że toksyczność obu substancji, zarówno stosowanych łącznie, jak i osobno, jest związana z nasilonym działaniem farmakologicznym. W modelach zwierzęcych budezonid wykazywał potencjał teratogenny typowy dla kortykosteroidów, manifestujący się rozszczepem podniebienia oraz deformacjami układu kostnego. Formoterol natomiast powodował zmniejszenie płodności u samców szczura, obniżoną liczbę implantacji zarodków, niższą przeżywalność młodych oraz zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa, jednak efekty te obserwowano przy ekspozycji systemowej znacznie przekraczającej poziomy kliniczne.
Airbufo Forspiro, badania reprodukcyjne, budezonid z formoterolem, dawkowanie, działanie farmakologiczne, działanie niepożądane, działanie teratogenne, ekspozycja ogólnoustrojowa, ekspozycja systemowa, implantacja zarodka, kortykosteroid, obniżenie płodności, rozszczep podniebienia, zniekształcenia układu kostnego - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Seizpat 150 mg
Przedkliniczne badania toksyczności lakozamidu wykazały, że stężenia leku w osoczu zwierząt doświadczalnych były zbliżone lub nieznacznie wyższe niż u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines bezpieczeństwa. U znieczulonych psów podawano lakozamid dożylnie, obserwując przejściowe wydłużenie odstępu PR i zespołu QRS oraz obniżenie ciśnienia tętniczego przy stężeniach odpowiadających maksymalnej dawce klinicznej. Dodatkowo, u psów i małp Cynomolgus w dawkach 15-60 mg/kg zaobserwowano zaburzenia przewodzenia sercowego, takie jak blok przedsionkowo-komorowy. W badaniach na szczurach przy dawkach trzykrotnie przekraczających ekspozycję kliniczną stwierdzono łagodne, odwracalne zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wzrost enzymów wątrobowych, podwyższenie cholesterolu i trójglicerydów), bez istotnych zmian histopatologicznych, co sugeruje charakter adaptacyjny tych zmian.
blok przedsionkowo-komorowy, cholesterol całkowity, ciśnienie tętnicze, działanie teratogenne, ekspozycja systemowa, elektrokardiogram, enzymy wątrobowe, farmakologia bezpieczeństwa, lek przeciwpadaczkowy, małpa cynomolgus, odstęp PR, ośrodkowy układ nerwowy, parametry kardiologiczne, przenikanie przez łożysko, przerost hepatocytów, przewodzenie przedsionkowe, rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe, stężenie leku w osoczu, toksyczność lakozamidu, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność zarodkowo-płodowa, trójglicerydy, zaburzenie przewodzenia, zespół QRS, zmiany histopatologiczne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fulvestrant Eugia 250 mg
Badania przedkliniczne fulwestrantu wykazały niski poziom toksyczności ostrej oraz dobrą tolerancję po wielokrotnym podaniu domięśniowym u różnych gatunków zwierząt. Zaobserwowano miejscowe reakcje zapalne, w tym zapalenie mięśni i ziarniniaki, głównie związane z substancjami pomocniczymi, choć u królików zapalenie mięśni było bardziej nasilone niż po podaniu soli fizjologicznej. Długotrwałe podawanie fulwestrantu u psów (12 miesięcy) wiązało się z zapaleniem tętnic. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy obejmował niewielkie uniesienie odcinka ST po podaniu doustnym oraz pojedynczy przypadek zahamowania zatokowego po podaniu dożylnym, jednak przy stężeniach przekraczających 15-krotnie dawki stosowane u ludzi. Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego, co potwierdza jego bezpieczeństwo genetyczne. W zakresie reprodukcji i rozwoju płodu, lek wywoływał odwracalne zmniejszenie płodności, zmniejszone przeżycie zarodków, dystocję oraz liczne anomalie rozwojowe u szczurów i królików, zgodnie z jego mechanizmem jako antagonisty receptorów estrogenowych.
antyestrogen, badanie EKG, badanie przedkliniczne, błoniak ziarnisty, dystocja, działanie antyestrogenowe, ekspozycja systemowa, fulwestrant, genotoksyczność, gonadotropina, guz z komórek Leydiga, hormonalne sprzężenie zwrotne, nowotwór sznura płciowego, obumieranie zarodków, patologiczne zgięcie śródstopia, poronienie, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, rak piersi, receptor estrogenowy, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, układ sercowo-naczyniowy, uniesienie odcinka ST, zahamowanie zatokowe, zapalenie mięśni, zapalenie tętnic, ziarniniak, zmniejszenie płodności, zrąb jajnika - Leksykon substancji czynnych
Prasugrel – Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Prasugrel, obecny w lekach przeciwpłytkowych takich jak Bewim, Sigrada i Ugramel, nie był badany klinicznie u kobiet w ciąży ani karmiących piersią. Dane przedkliniczne na modelach zwierzęcych nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka, płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. W badaniach tych nie stwierdzono również negatywnego wpływu na płodność samców i samic szczurów, nawet przy ekspozycji systemowej do 240-krotnie wyższej niż u ludzi (w mg/m²). Stosowanie prasugrelu w ciąży jest dopuszczalne wyłącznie, gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu, a decyzja terapeutyczna powinna być indywidualnie dostosowana do stanu klinicznego pacjentki.
badanie przedkliniczne, badanie rozrodczości, dawka podtrzymująca, działanie przeciwpłytkowe, ekspozycja na lek, ekspozycja systemowa, karmienie piersią, kobieta w wieku rozrodczym, leczenie przeciwpłytkowe, lek przeciwpłytkowy, mleko kobiece, płodność, prasugrel, rozwój płodu, zdolności reprodukcyjne - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Ivabradine Viatris 7,5 mg
Ivabradine Viatris jest dostępny w tabletkach powlekanych zawierających 5 mg lub 7,5 mg iwabradyny, co umożliwia precyzyjne dostosowanie dawki do potrzeb pacjenta. W leczeniu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów poniżej 75 lat dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia do 7,5 mg dwa razy na dobę po 3-4 tygodniach, jeśli częstość akcji serca (HR) w spoczynku pozostaje powyżej 60/min i objawy utrzymują się. U pacjentów ≥75 lat zaleca się rozpoczęcie terapii od 2,5 mg dwa razy na dobę z możliwością stopniowego zwiększania dawki. W leczeniu przewlekłej niewydolności serca standardowa dawka początkowa to 5 mg dwa razy na dobę, z modyfikacją po 2 tygodniach w zależności od HR: zwiększenie do 7,5 mg dwa razy na dobę przy HR >60/min, utrzymanie dawki przy HR 50-60/min lub redukcja do 2,5 mg dwa razy na dobę przy HR <50/min lub objawach bradykardii.
badanie EKG, bradykardia, częstość akcji serca, ekspozycja systemowa, iwabradyna, klirens kreatyniny, monitorowanie holterowskie, niedociśnienie, niewydolność wątroby, przewlekła niewydolność serca, przewlekła stabilna dławica piersiowa, stabilna niewydolność serca, tabletka powlekana, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zawroty głowy, zmęczenie - Leksykon substancji czynnych
Cholina salicylanu – Interakcje
Cholina salicylanu wykazuje różnorodne interakcje farmakologiczne, które zależą od drogi podania. W przypadku stosowania miejscowego, np. aerozolu do uszu Axotonil Max zawierającego 131,8 mg/ml etanolu (6,59 mg etanolu w dawce 0,05 ml), nie obserwuje się działania ogólnoustrojowego, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych preparatów miejscowych w przewodzie słuchowym zewnętrznym ze względu na wysokie ryzyko interakcji. Doustne formy, takie jak pastylki Cholinex, mogą wchodzić w interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami uspokajającymi, nasennymi, przeciwcukrzycowymi oraz przeciwzakrzepowymi. Salicylany mogą osłabiać działanie innych NLPZ, a jednocześnie potęgować efekty hipoglikemiczne leków przeciwcukrzycowych oraz zwiększać ryzyko krwawień przy stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, fibrynolitycznych, steroidowych i hamujących agregację płytek.
aerozol do uszu, błona śluzowa przewodu pokarmowego, cholina salicylanu, działanie drażniące na błonę śluzową, działanie przeciwzakrzepowe, działanie sedatywne, ekspozycja systemowa, hamowanie agregacji płytek, hemostaza, hipoglikemia, interakcja lekowa, krwawienie z przewodu pokarmowego, lek fibrynolityczny, lek przeciwcukrzycowy, lek przeciwzakrzepowy, lek uspokajający i nasenny, niesteroidowy lek przeciwzapalny, NLPZ, podrażnienie miejscowe, ryzyko krwawienia, steroidowy lek przeciwzapalny, terapia skojarzona - Leksykon substancji czynnych
Tropikamid – Interakcje
Tropikamid, lek o działaniu przeciwcholinergicznym stosowany głównie miejscowo w okulistyce (krople do oczu, roztwory do wstrzykiwań), wykazuje potencjalne interakcje farmakologiczne zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe. Szczególną uwagę należy zwrócić na nasilenie działania przeciwcholinergicznego tropikamidu w połączeniu z lekami o podobnym mechanizmie, takimi jak amantadyna, leki przeciwhistaminowe I generacji, pochodne fenotiazyny, butyrofenonu oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Zaleca się monitorowanie nasilenia objawów przeciwcholinergicznych, a w przypadku leków okulistycznych stosowanych miejscowo – zachowanie 15-minutowego odstępu między aplikacjami oraz stosowanie maści do oczu jako ostatnich w sekwencji aplikacji. Ekspozycja systemowa tropikamidu jest minimalna przy prawidłowym stosowaniu, co ogranicza ryzyko interakcji ogólnoustrojowych, jednak u pacjentów wrażliwych lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwcholinergicznych należy zachować ostrożność.
amantadyna, cykloplegia, depresant OUN, działanie przeciwcholinergiczne, ekspozycja systemowa, interakcje miejscowe, kąt przyśrodkowy oka, krople do oczu, leki przeciwhistaminowe, maść do oczu, midriaza, ośrodkowy układ nerwowy, pochodne butyrofenonu, pochodne fenotiazyny, preparat Mydrane, receptory muskarynowe, roztwór do wstrzykiwań, synergizm farmakologiczny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, worek spojówkowy - Leksykon substancji czynnych
Ikatybant – Dawkowanie i sposób podawania
Ikatybant jest lekiem stosowanym w leczeniu napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE), podawanym podskórnie w dawce 30 mg u dorosłych (1 ampułko-strzykawka 3 ml, 10 mg/ml). W przypadku braku wystarczającej poprawy lub nawrotu objawów, można podać kolejne dawki: drugie wstrzyknięcie po 6 godzinach, a trzecie po kolejnych 6 godzinach, nie przekraczając 3 dawek na dobę. U dzieci i młodzieży (2-17 lat) dawkowanie jest zależne od masy ciała, np. 10 mg (1,0 ml) dla masy 12-25 kg, do 30 mg (3,0 ml) dla masy powyżej 65 kg. Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 2 lat lub o masie ciała <12 kg z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. U pacjentów powyżej 65 lat obserwuje się wzrost ekspozycji na lek, jednak brak jest danych wskazujących na konieczność modyfikacji dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
ampułko-strzykawka, dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, ekspozycja systemowa, ikatybant, napad dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, napad HAE, obrzęk naczynioruchowy, personel medyczny, podanie podskórne, roztwór do wstrzykiwań, wstrzyknięcie podskórne, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Gerocilan 20 mg
Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa tadalafilu, substancji czynnej leku Gerocilan, obejmowały szeroki zakres analiz farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych oraz oceny potencjalnego działania rakotwórczego i wpływu na reprodukcję. W badaniach teratogennych, embriotoksycznych i fetotoksycznych na szczurach i myszach, przy dawkach sięgających 1000 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono negatywnego wpływu na rozwój płodów. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach dawka 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadająca ekspozycji AUC około 18-krotnie wyższej niż u ludzi po dawce terapeutycznej 20 mg, nie wywołała zauważalnych efektów niepożądanych. Ponadto, badania płodności u szczurów obu płci nie wykazały zaburzeń parametrów rozrodczych przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane u ludzi.
badania farmakologiczne, charakterystyka produktu leczniczego, działanie embriotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ekspozycja systemowa, genotoksyczność, pole pod krzywą stężenia, rozwój przedurodzeniowy, spermatogeneza, tadalafil, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję, zanik nabłonka kanalików nasiennych, zmiany histopatologiczne - Leksykon leków
Przedawkowanie – Gefitinib Krka 250 mg
Przedawkowanie gefitynibu, stosowanego w dawce standardowej 250 mg na dobę, stanowi istotne wyzwanie kliniczne, choć brak jest specyficznego protokołu leczenia. Dane z badań fazy I wskazują, że dawki dobowo sięgające 1000 mg powodują nasilenie typowych działań niepożądanych, głównie ze strony układu pokarmowego (biegunka) oraz skóry (wysypka). W badaniach z dawkami tygodniowymi od 1500 do 3500 mg obserwowano jedynie łagodne do umiarkowanych nasilenie działań niepożądanych, bez proporcjonalnego wzrostu ekspozycji systemowej na lek. Warto podkreślić, że każda tabletka zawiera 250 mg substancji czynnej oraz 163,5 mg laktozy jednowodnej, co może mieć znaczenie u pacjentów z nietolerancją laktozy, zwłaszcza przy przedawkowaniu.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva 20 mg + 100 mg
Produkt leczniczy Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva łączy rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy, których przedkliniczny profil bezpieczeństwa opiera się na danych indywidualnych dla obu substancji. Rozuwastatyna nie wykazała istotnych zagrożeń genotoksycznych ani rakotwórczych, choć brak jest specyficznych badań dotyczących wpływu na kanał hERG. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano istotne zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy, szczurów i psów przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej, natomiast u małp nie stwierdzono istotnych zmian. Dodatkowo, toksyczny wpływ na jądra odnotowano u małp i psów przy wyższych dawkach, a u szczurów zaobserwowano negatywny wpływ na rozrodczość, manifestujący się zmniejszeniem liczby i masy miotów oraz przeżywalności potomstwa przy dawkach przekraczających wielokrotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi.
badanie farmakologiczne bezpieczeństwa, badanie genotoksyczności, badanie przedkliniczne, dawka toksyczna, działanie embriotoksyczne, działanie fetotoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie kancerogenne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ekspozycja systemowa, kanał hERG, kwas acetylosalicylowy, nefrotoksyczność, pęcherzyk żółciowy, rozuwastatyna i kwas acetylosalicylowy, salicylany, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, toksyczny wpływ na jądra, wada rozwojowa, wada serca, wada układu kostnego, wytrzewienie, zaburzenie implantacji zarodka, zmiana histopatologiczna wątroby - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Finasteridum Bluefish 5 mg
W badaniach przedklinicznych finasterydu oceniono toksyczność ostrą, przewlekłą, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na reprodukcję. Doustna dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 500 mg/kg u myszy (samce i samice), a u szczurów 400 mg/kg u samic i 1000 mg/kg u samców. Długotrwałe podawanie dawek wielokrotnie przekraczających terapeutyczne nie wykazało istotnych objawów toksyczności. Testy mutagenności i kancerogenności nie potwierdziły ryzyka genotoksycznego ani rakotwórczego. W badaniach reprodukcyjnych u samców szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, redukcję wydzielania dodatkowych gruczołów płciowych oraz obniżony wskaźnik płodności, co jest konsekwencją hamowania 5-alfa-reduktazy. Feminizacja płodów męskich występowała u szczurów po ekspozycji w okresie ciąży.
badania farmakologiczne, badania przedkliniczne, dawka śmiertelna, działanie genotoksyczne, działanie rakotwórcze, ekspozycja systemowa, feminizacja płodów, finasteryd, gruczoł krokowy, gruczoły płciowe, inhibitor 5-alfa-reduktazy, kancerogenność, mutagenność, narządy płciowe, nieprawidłowości narządów płciowych, pęcherzyki nasienne, płodność, toksyczność ostra, toksyczność reprodukcyjna - Leksykon substancji czynnych
N-hydroksymetyloimid kwasu bursztynowego – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
N-hydroksymetyloimid kwasu bursztynowego, obecny w plastrze do prób prowokacyjnych TRUE Test 36 jako zamiennik formaldehydu (pozycja 21 w panelu nr 2), jest stosowany w dawce 180 µg/cm² (146 µg/płatek) podczas testu płatkowego. Dane przedkliniczne nie wskazują na istotne ryzyko toksyczne przy klinicznym zastosowaniu, uwzględniając ograniczony czas ekspozycji (zazwyczaj 48 godzin) oraz miejscowe, ograniczone zastosowanie na skórze. Całkowita ekspozycja systemowa jest minimalna, co potwierdza bezpieczeństwo tej substancji w diagnostyce alergii kontaktowej.
alergen testowy, alergia kontaktowa, badanie przedkliniczne, diagnostyka alergii kontaktowej, działanie karcinogenne, ekspozycja kliniczna, ekspozycja systemowa, formaldehyd, N-hydroksymetyloimid kwasu bursztynowego, plaster do prób prowokacyjnych, potencjał rakotwórczy, ryzyko toksykologiczne, test płatkowy, toksyczność ogólna - Leksykon substancji czynnych
Iloprost – Właściwości farmakokinetyczne
Iloprost, podawany w formie nebulizacji w stężeniu 10 µg/ml (dawka w ustniku 5 µg), osiąga maksymalne stężenia w surowicy na poziomie 100–200 pg/ml z okresem półtrwania od 5 do 25 minut, a po 30–120 minutach stężenie staje się niewykrywalne (<25 pg/ml). Po dożylnym podaniu u zdrowych osób objętość dystrybucji wynosi 0,6–0,8 l/kg, a całkowite wiązanie z białkami osocza to około 60%, głównie z albuminami (75%). Metabolizm iloprostu odbywa się głównie przez β-oksydację łańcucha karboksylowego, z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu tetranor-iloprostu, wydalanego z moczem i kałem. Klirens całkowity wynosi około 20 ml/kg/min, a okresy półtrwania metabolitów w osoczu i moczu wynoszą odpowiednio około 2 i 5 godzin oraz 2 i 18 godzin. Farmakokinetyka po inhalacji jest proporcjonalna do dawki, a nebulizator Breelib wykazuje wyższe wartości Cmax i AUC w porównaniu do I-Neb AAD, mieszczące się jednak w zakresie obserwowanym w innych badaniach klinicznych.
beta-oksydacja, białko osocza krwi, biotransformacja leku, centralny kompartment, Cmax, cytochrom CYP 450, dystrybucja leku, ekspozycja systemowa, eliminacja leku, iloprost, inhalacja, klirens leku, krańcowa niewydolność nerek, marskość wątroby, nadciśnienie płucne, objętość dystrybucji, okres półtrwania, parametry farmakokinetyczne, profil dwufazowy, przerywana dializa, radioizotop, stężenie leku w surowicy, tetranor-iloprost, wchłanianie leku - Leksykon substancji czynnych
Zonisamid – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przedkliniczne zonisamidu wykazały specyficzne zmiany histopatologiczne w wątrobie psów przy ekspozycji odpowiadającej dawkom terapeutycznym u ludzi, obejmujące powiększenie narządu, zmianę barwy na ciemnobrązową oraz obecność ciałek blaszkowatych i wakuolizację cytoplazmy hepatocytów. Nie stwierdzono działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Jednakże, zonisamid wykazywał teratogenne działanie u myszy, szczurów, psów i małp, powodując zaburzenia rozwojowe i śmierć zarodków przy stężeniach w osoczu porównywalnych lub niższych niż terapeutyczne u ludzi. U szczurów odnotowano również negatywny wpływ na płodność, w tym zmniejszenie liczby ciałek żółtych i miejsc implantacji oraz nieregularne cykle rujowe przy dawkach odpowiadających maksymalnej dawce terapeutycznej i wyższych.
anhydraza węglanowa, ciałko żółte, cykl rujowy, ekspozycja systemowa, genotoksyczność, hepatomegalia, implantacja zarodka, kłębuszek nerkowy, lek przeciwpadaczkowy, maksymalna tolerowana dawka, organogeneza, parametr rozwojowy, rakotwórczość, wakuolizacja cytoplazmy, zaburzenie wzrostu, zdolność uczenia się, zonisamid - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Vastan 20 mg
Symwastatyna, będąca prolekiem w formie nieaktywnego laktonu, ulega w organizmie hydrolizie do aktywnego beta-hydroksykwasu, który hamuje reduktazę HMG-CoA, głównie w wątrobie. Po podaniu doustnym lek jest dobrze wchłaniany, jednak mniej niż 5% dawki aktywnej formy trafia do krążenia systemowego z powodu efektu pierwszego przejścia wątrobowego. Maksymalne stężenie aktywnego metabolitu w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach, a przyjmowanie leku z posiłkiem nie wpływa na jego absorpcję. Symwastatyna i jej metabolity wykazują wysokie (>95%) wiązanie z białkami osocza, co wpływa na ich biodostępność. Metabolizm odbywa się głównie przez CYP3A4, a transport do hepatocytów jest zależny od białka OATP1B1 oraz pompy BCRP. Eliminacja leku następuje głównie z kałem (60%) i w mniejszym stopniu z moczem (13%). Okres półtrwania aktywnego metabolitu beta-hydroksykwasu wynosi około 1,9 godziny.
beta-hydroksykwas, białko transportujące OATP1B1, cytochrom P450 3A4, efekt pierwszego przejścia, ekspozycja systemowa, heterozygota, homozygota, hydroliza, inhibitor reduktazy HMG-CoA, okres półtrwania, polimorfizm genu SLCO1B1, rabdomioliza, reduktaza HMG-CoA, stężenie maksymalne, symwastatyna, transporter pompy lekowej BCRP, właściwości farmakokinetyczne - Leksykon substancji czynnych
Daryfenacyna – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Daryfenacyna, oceniana w licznych badaniach przedklinicznych, wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. W badaniach na szczurach i psach nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność ani na narządy rozrodcze przy dawkach odpowiednio do 50 mg/kg mc./dobę (78-krotność ekspozycji względem MRHD) oraz 6 mg/kg mc./dobę (82-krotność ekspozycji względem MRHD). Substancja nie wykazywała działania teratogennego u szczurów i królików przy dawkach do 50 mg/kg mc./dobę (59x MRHD) i 30 mg/kg mc./dobę (28x MRHD), choć u szczurów zaobserwowano opóźnienie kostnienia kręgów krzyżowych i ogonowych. Badania toksyczności w okresie pre- i postnatalnym u szczurów wykazały efekty toksyczne przy ekspozycji 11-krotnie przewyższającej MRHD, takie jak dystocja, zwiększona śmiertelność płodów oraz zaburzenia rozwojowe młodych.
badanie farmakologiczne, badanie przedkliniczne, badanie toksyczności, daryfenacyna, dawka terapeutyczna, dystocja, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ekspozycja systemowa, genotoksyczność, in utero, maksymalna zalecana dawka dla ludzi, margines bezpieczeństwa, narząd rozrodczy, niezwiązana frakcja leku, opóźnienie kostnienia, płodność, profil bezpieczeństwa, śmiertelność płodowa, toksyczność, toksyczność prenatalna i postnatalna, toksyczność rozwojowa, utrata ciąży po zagnieżdżeniu - Leksykon substancji czynnych
Olejek cedrowy – Interakcje
Olejek cedrowy, obecny w maściach takich jak Rub-Arom (0,75 g/100 g maści) oraz Vicks VapoRub, nie wykazuje udokumentowanych interakcji farmakologicznych z innymi lekami przy standardowym stosowaniu miejscowym. Ekspozycja systemowa na olejek cedrowy oraz współwystępujące składniki, takie jak kamfora i lewomentol, jest minimalna i znacznie poniżej progów mogących wywołać działania niepożądane, w tym obniżenie progu drgawkowego. W literaturze i charakterystykach produktów leczniczych brak jest danych wskazujących na istotne interakcje z alkoholem, choć teoretycznie przy znacznym wchłanianiu systemowym możliwe jest addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy.
alergia, amylokaina, depresja OUN, drgawki, działanie addytywne, działanie niepożądane, działanie znieczulające, ekspozycja systemowa, kamfora, lek antyhistaminowy, lek przeciwpasożytniczy, lek zwężający naczynia krwionośne, lewomentol, olejek cedrowy, ośrodkowy układ nerwowy, pochodna piperazyny, próg drgawkowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, stosowanie miejscowe, wchłanianie ogólnoustrojowe - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Icatibant Zentiva 30 mg
Icatibant Zentiva, zawierający 30 mg ikatybantu w ampułko-strzykawce 3 ml (10 mg/ml), jest wskazany do leczenia ataków dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) i powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Standardowa dawka u dorosłych to pojedyncze podskórne wstrzyknięcie 30 mg, z możliwością podania do trzech dawek w ciągu 24 godzin, jeśli objawy nie ustępują lub nawracają, jednak nie więcej niż 8 wstrzyknięć miesięcznie. U pacjentów pediatrycznych (2-17 lat) dawkowanie jest zależne od masy ciała, np. 10 mg (1,0 ml) dla masy 12-25 kg, do 30 mg (3,0 ml) dla masy powyżej 65 kg. Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 2 lat lub o masie ciała <12 kg. U osób starszych (>65 lat) obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek, jednak bez jasnego wpływu klinicznego, a dawkowanie nie wymaga modyfikacji także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.
ampułkostrzykawka, dawkowanie pediatryczne, dawkowanie u dorosłych, działanie niepożądane, dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, ekspozycja systemowa, ikatybant, napad dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, odpowiedź na leczenie, pacjent pediatryczny, podanie podskórne, technika aseptyczna, wstrzyknięcie podskórne, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia funkcji wątroby - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Metcrean XR 500 mg
Metcrean XR, zawierający metforminę chlorowodorek w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dawki 500 mg, 750 mg, 1000 mg), charakteryzuje się opóźnionym wchłanianiem w porównaniu do form o natychmiastowym uwalnianiu, z Tmax około 7 godzin (vs. 2,5 h). W stanie stacjonarnym Cmax i AUC nie rosną proporcjonalnie do dawki, a ekspozycja po jednorazowej dawce 2000 mg XR jest porównywalna z podwójną dawką 1000 mg IR. Zmienność farmakokinetyczna (Cmax, AUC) jest podobna dla obu form. Podanie na czczo zmniejsza AUC o ~30%, bez wpływu na Cmax i Tmax, natomiast podanie po posiłku zwiększa AUC o 77%, Cmax o 26% i wydłuża Tmax o około 1 godzinę (dotyczy dawki 1000 mg). Nie obserwowano kumulacji po wielokrotnym podawaniu do 2000 mg. Biorównoważność potwierdzono między dawkami 1500 mg w formie 750 mg i 500 mg oraz między 1000 mg w formie pojedynczej tabletki i dwóch tabletek 500 mg, zarówno na czczo, jak i po posiłku.
biorównoważność, ekspozycja systemowa, erytrocyt, klirens nerkowy, krwinka czerwona, maksymalne stężenie leku, metformina, metformina chlorowodorek, niewydolność nerek, objętość dystrybucji, okres półtrwania, parametr farmakokinetyczny, pole pod krzywą stężenia, preparat o natychmiastowym uwalnianiu, przesączanie kłębuszkowe, tabletka o przedłużonym uwalnianiu, umiarkowana niewydolność nerek, wiązanie z białkami osocza, wydzielanie kanalikowe, zmienność wewnątrzosobnicza - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ambrisentan AOP 10 mg
Ambrisentan, antagonista receptora endoteliny (ERA), wykazuje charakterystyczny profil bezpieczeństwa potwierdzony badaniami przedklinicznymi. Pojedyncza wysoka dawka może powodować niedociśnienie tętnicze wskutek rozszerzenia naczyń, co jest istotne przy ocenie przedawkowania. Nie stwierdzono hepatotoksyczności ani inhibicji transportu kwasów żółciowych. Długotrwałe podawanie u zwierząt ujawniło zmiany zapalne i przerost małżowin nosowych, zwłaszcza u szczurów przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej AUC stosowaną klinicznie. Ambrisentan wykazywał działanie klastogenne in vitro, jednak badania in vivo nie potwierdziły genotoksyczności, a badania rakotwórczości nie wykazały istotnego ryzyka, z wyjątkiem niewielkiego wzrostu gruczolakowłókniaków sutka u samców szczurów przy 6-krotnej ekspozycji względem dawki klinicznej 10 mg/dobę.
antagonista receptora endoteliny, bezdech, działanie klastogenne, działanie teratogenne, ekspozycja systemowa, gruczolakowłókniak sutka, hepatotoksyczność, inhibitor transportu kwasów żółciowych, kostnienie trzonu kości klinowej, niedociśnienie, niedotlenienie, obniżenie ciśnienia tętniczego, przerost małżowin nosowych, rozszerzenie naczyń krwionośnych, ruchliwość plemników, tętnica pępkowa, wada pnia naczyniowego, wada przegrody międzykomorowej, zanik kanalików nasiennych, zapalenie nabłonka jamy nosowej - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Combigan (2 mg + 5 mg)/ml
Preparat Combigan zawiera winian brymonidyny (2 mg/ml) oraz tymolol (5 mg/ml), których profil bezpieczeństwa jest dobrze udokumentowany zarówno przy podaniu miejscowym do oka, jak i ogólnoustrojowym. Badania niekliniczne obejmujące farmakologię, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjał karcynogenny nie wykazały istotnych zagrożeń dla ludzi. Specjalistyczne testy toksyczności okulistycznej potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa leku przy stosowaniu miejscowym. W badaniach na zwierzętach winian brymonidyny nie wykazał działania teratogennego, choć przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej dawki terapeutyczne obserwowano toksyczność reprodukcyjną, m.in. zwiększoną częstość poronień u królików (37-krotna ekspozycja) oraz zmniejszenie wzrostu pourodzeniowego u szczurów (134-krotna ekspozycja).
badanie toksykologiczne, beta-adrenolityk, dawka dobowa, działanie embriotoksyczne, działanie teratogenne, efekt fetotoksyczny, ekspozycja systemowa, farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność, opóźnienie kostnienia, podanie miejscowe do oka, podanie oczne, poronienie, potencjał karcynogenny, potencjał teratogenny, przepływ krwi przez pępowinę, resorpcja płodu, toksyczność po podaniu wielokrotnym, toksyczność reprodukcyjna, tymolol, winian brymonidyny - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Tadalafil APTEO MED 10 mg
Przedkliniczne badania tadalafilu wykazały korzystny profil bezpieczeństwa, bez istotnych zagrożeń dla pacjentów. W modelach zwierzęcych nie stwierdzono działania teratogennego, embriotoksycznego ani fetotoksycznego nawet przy bardzo wysokich dawkach do 1000 mg/kg/dobę u szczurów i myszy, co znacznie przekracza kliniczne dawki. Dawka 30 mg/kg/dobę u szczurów, przy której nie obserwowano efektów rozwojowych, odpowiadała ekspozycji (AUC) około 18-krotnie wyższej niż u ludzi po dawce 20 mg. Badania nad płodnością nie wykazały negatywnego wpływu na reprodukcję u samców i samic szczurów, co jest istotne w kontekście mechanizmu działania leku i jego zastosowań klinicznych.
AUC, badania przedkliniczne, dawka terapeutyczna, działanie embriotoksyczne, działanie fetotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, ekspozycja systemowa, genotoksyczność, pole pod krzywą stężenia leku, rozwój przed- i pourodzeniowy, spermatogeneza, tadalafil, toksyczność po wielokrotnym podaniu, wpływ na rozrodczość, zaburzenia płodności, zanik nabłonka kanalików nasiennych, zmniejszenie spermatogenezy - Leksykon substancji czynnych
Siarczan cynku – Przedawkowanie
Siarczan cynku, będący składnikiem aktywnym preparatu Hemkortin-HC, występuje w formie maści doodbytniczej (5 mg/g) oraz czopków (10 mg w jednym czopku). Dotychczasowe dane kliniczne nie wykazały przypadków zatrucia ani objawów toksycznych po stosowaniu dawek przekraczających zalecane. W przypadku przypadkowego połknięcia czopków zawierających 10 mg siarczanu cynku, rekomendowane jest płukanie żołądka w celu usunięcia niewchłoniętej substancji i ograniczenia ryzyka toksyczności. Mimo braku udokumentowanych przedawkowań, należy mieć na uwadze potencjalne objawy toksyczne przy nadmiernym spożyciu, takie jak nudności, wymioty, bóle brzucha, podrażnienie przewodu pokarmowego, biegunka oraz miejscowe działanie drażniące, choć ich dawki toksyczne dla Hemkortin-HC nie zostały określone.
- Leksykon substancji czynnych
Ekstrakt z nagietka lekarskiego – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ekstrakt z nagietka lekarskiego (Calendula officinalis L.) stosowany w Maści nagietkowej nie był poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym bezpieczeństwa. Ocena bezpieczeństwa opiera się głównie na doświadczeniach klinicznych oraz tradycyjnym zastosowaniu dermatologicznym. Maść zawiera ekstrakt z kwiatów nagietka ekstrahowany etanolem, a jej podłożem jest wazelina biała, co ogranicza systemową ekspozycję na składniki aktywne i potencjalnie zmniejsza ryzyko działań niepożądanych ogólnoustrojowych. Brak formalnych badań przedklinicznych stanowi ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa preparatu.
badanie przedkliniczne, Calendula flos, calendula officinalis, charakterystyka produktu leczniczego, działanie niepożądane ogólnoustrojowe, ekspozycja systemowa, ekstrakt z kwiatów nagietka, ekstrakt z nagietka lekarskiego, forma farmaceutyczna, maść nagietkowa, preparat dermatologiczny, profil bezpieczeństwa, schorzenie, wazelina biała - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Hascovir LIPOŻEL 50 mg/g
Hascovir LIPOŻEL (50 mg/g, żel) zawiera acyklowir, którego stosowanie u kobiet w ciąży wymaga szczególnej ostrożności ze względu na brak odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa miejscowego stosowania. Decyzja o terapii powinna opierać się na dokładnej analizie bilansu korzyści i ryzyka, z uwzględnieniem, że dane przedkliniczne dotyczące doustnego podawania acyklowiru nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego w standardowych modelach zwierzęcych, jednak wysokie dawki podskórne u szczurów wiązały się z wadami rozwojowymi, prawdopodobnie wtórnymi do toksyczności matczynej. Brak jest również danych dotyczących wpływu acyklowiru na płodność i reprodukcję, co stanowi istotny czynnik przy planowaniu terapii u pacjentek w wieku rozrodczym.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rasagiline Vipharm 1 mg
Rasagilina, substancja czynna leku Rasagiline Vipharm, została poddana szerokim badaniom przedklinicznym obejmującym ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania genotoksyczności, przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazały działania genotoksycznego przy stężeniach odpowiadających dawkom klinicznym (1 mg/dobę). W warunkach aktywacji metabolicznej zaobserwowano wzrost aberracji chromosomalnych jedynie przy stężeniach znacznie przekraczających poziomy kliniczne. Badania karcynogenności na szczurach i myszach wykazały brak działania rakotwórczego u szczurów przy ekspozycji 84-339 razy wyższej niż u ludzi, natomiast u myszy zaobserwowano zwiększoną częstość nowotworów układu oddechowego przy ekspozycji 144-213 razy wyższej niż kliniczna. Badania toksyczności wielokrotnego podania oraz ocena parametrów biochemicznych, hematologicznych i histopatologicznych nie wykazały istotnych zmian wskazujących na toksyczność narządową przy dawkach terapeutycznych.
aberracja chromosomalna, badanie histopatologiczne, badanie in vitro, badanie in vivo, badanie przedkliniczne, dawka terapeutyczna, ekspozycja systemowa, hepatocyt, karcynogenność, ośrodkowy układ nerwowy, parametr biochemiczny, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, rasagilina, rozwój postnatalny, rozwój zarodkowo-płodowy, toksyczność matczyna, toksyczność narządowa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, układ sercowo-naczyniowy, zmiana nowotworowa - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Bortezomib Adamed 2,5 mg
Bortezomib Adamed, dostępny w formie proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, wykazuje zróżnicowane parametry farmakokinetyczne w zależności od drogi podania i dawki. Po dożylnym podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, maksymalne stężenia osoczowe (Cmax) wynosiły odpowiednio 57 ng/ml i 112 ng/ml, natomiast po podaniu podskórnym dawki 1,3 mg/m² Cmax było znacznie niższe (20,4 ng/ml), mimo że całkowita ekspozycja systemowa (AUClast) była równoważna (wskaźnik AUClast 0,99; 90% CI 80,18%-122,80%). Bortezomib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (1659-3294 l) oraz wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (średnio 82,9%, niezależnie od stężenia). Metabolizm zachodzi głównie przez oksydację z udziałem cytochromów P450 (3A4, 2C19, 1A2) oraz deboronację, prowadzącą do nieaktywnych metabolitów. Okres półtrwania eliminacji (t₁/₂) jest zróżnicowany i wynosi od 40 do 193 godzin przy dawkach wielokrotnych, a klirens całkowity po pierwszej dawce jest wyższy (102-112 l/h) niż po kolejnych (15-32 l/h).
białka osocza krwi, cytochrom P450, deboronacja, dysfagia, ekspozycja systemowa, enzymy cytochromu P450, ester mannitolu i kwasu boronowego, guz lity, klirens całkowity, klirens kreatyniny, mikrosomy wątrobowe, objętość dystrybucji, okres półtrwania eliminacji, oksydacja, podanie podskórne, pole pod krzywą AUC, proteasom 26S, roztwór do wstrzykiwań, stężenie maksymalne, stężenie osoczowe bortezomibu, szpiczak mnogi, wstrzyknięcie dożylne, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby