Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Daryfenacyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania daryfenacyny

Daryfenacyna została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo. Dane uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach oceniających wpływ daryfenacyny na płodność nie stwierdzono niekorzystnych efektów u samców i samic szczurów otrzymujących doustne dawki do 50 mg/kg masy ciała na dobę. Warto podkreślić, że dawka ta była 78-krotnie większa niż wartość AUC 0-24h stężenia postaci niezwiązanej leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD).²

Długoterminowe badania na psach, prowadzone przez okres 1 roku z zastosowaniem dawek doustnych do 6 mg/kg masy ciała na dobę (82-krotnie przekraczających wartość AUC 0-24h stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu po podaniu MRHD), również nie wykazały żadnego wpływu daryfenacyny na narządy rozrodcze zarówno u samców, jak i samic.³

Badania teratogenności

Ocena potencjalnego działania teratogennego daryfenacyny przeprowadzona została na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Substancja nie wykazywała działania teratogennego u szczurów i królików przy zastosowaniu dawek sięgających odpowiednio 50 i 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

U szczurów po podaniu dawki 50 mg/kg masy ciała na dobę (59-krotnie przewyższającej wartość AUC 0-24h stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu po podaniu MRHD) zaobserwowano opóźnienie kostnienia kręgów krzyżowych i ogonowych.⁵

Badania na królikach wykazały toksyczny wpływ daryfenacyny zarówno na organizm matki, jak i płodu przy dawkach 30 mg/kg masy ciała na dobę (28-krotnie większych od wartości AUC 0-24h stężenia niezwiązanej frakcji leku po podaniu MRHD). Obserwowano m.in. częstszą utratę ciąży po zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki jajowej oraz zmniejszoną liczbę zdolnych do przeżycia płodów w miocie.⁶

Toksyczność w okresie pre- i postnatalnym

W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie przedurodzeniowym i pourodzeniowym zaobserwowano istotne efekty toksyczne po podaniu daryfenacyny w dawkach prowadzących do ekspozycji systemowej 11-krotnie przewyższającej wartość AUC 0-24h stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu po podaniu MRHD. Obserwowano następujące efekty:⁷

• Dystocję (trudności w porodzie)
• Zwiększoną śmiertelność płodów w macicy (in utero)
• Toksyczne działanie na rozwój w okresie pourodzeniowym, manifestujące się zmniejszoną masą ciała młodych szczurów oraz zaburzeniami w zakresie cech rozwojowych

⁸

Margines bezpieczeństwa dla dawek terapeutycznych

Analiza danych przedklinicznych dla daryfenacyny (substancji czynnej produktu Darifenacin Aristo) wskazuje na istnienie znacznego marginesu bezpieczeństwa między dawkami wywołującymi działania niepożądane w modelach zwierzęcych a dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi. Efekty toksyczne obserwowano przy ekspozycjach wielokrotnie (od 11 do 82 razy) przewyższających te występujące po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, co sugeruje odpowiedni profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁹