Właściwości farmakokinetyczne
Daryfenacyna

Właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny – wprowadzenie

Daryfenacyna jest substancją czynną stosowaną w leczeniu pęcherza nadreaktywnego, dostępną w preparacie Darifenacin Aristo w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (7,5 mg i 15 mg). Farmakokinetyką daryfenacyny charakteryzuje się złożonym metabolizmem, w którym uczestniczą głównie enzymy cytochromu P450: CYP3A4 oraz CYP2D6. Warto podkreślić, że ze względu na różnice genetyczne, około 7% osób rasy kaukaskiej wykazuje brak aktywności enzymu CYP2D6 (tzw. osoby słabo metabolizujące), co ma istotne znaczenie kliniczne i wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.¹

Wchłanianie daryfenacyny

Daryfenacyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co skutkuje ograniczoną biodostępnością. W stanie równowagi dynamicznej, biodostępność po podaniu dawek 7,5 mg i 15 mg na dobę wynosi odpowiednio około 15% i 19%. Po doustnym podaniu daryfenacyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Darifenacin Aristo), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 7 godzinach. Stan równowagi dynamicznej ustala się relatywnie szybko – najpóźniej szóstego dnia od rozpoczęcia regularnego stosowania leku.²

Istotną zaletą farmakokinetyki daryfenacyny jest niewielka zmienność stężeń w stanie równowagi – stosunek stężeń maksymalnych do minimalnych (ang. Peak-to-Trough Fluctuation, PTF) wynosi 0,87 dla dawki 7,5 mg i 0,76 dla dawki 15 mg. Ta właściwość zapewnia utrzymanie stężeń terapeutycznych leku w osoczu przez cały okres leczenia. Warto podkreślić, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne daryfenacyny podawanej w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu.³

Dystrybucja daryfenacyny w organizmie

Daryfenacyna charakteryzuje się właściwościami lipofilnymi i jest zasadą, co determinuje jej wysokie powinowactwo do białek osocza. Substancja w 98% wiąże się z białkami osocza, głównie z alfa-1-glikoproteiną kwaśną. Objętość dystrybucji daryfenacyny w stanie równowagi (Vss) jest znaczna i szacuje się ją na 163 litry, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek.⁴

Metabolizm daryfenacyny

Po podaniu doustnym daryfenacyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. W jej biotransformacji uczestniczą głównie enzymy CYP2D6 i CYP3A4 cytochromu P450 w wątrobie oraz dodatkowo enzym CYP3A4 obecny w ścianie jelita.⁵

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm daryfenacyny przebiega trzema głównymi szlakami metabolicznymi:⁶

• Monohydroksylacja w pierścieniu dwuhydrobenzofuranu
• Otwarcie pierścienia dwuhydrobenzofuranu
• N-dezalkilacja azotu pirolidyny

⁷

W wyniku hydroksylacji i N-dezalkilacji powstają główne metabolity daryfenacyny, jednak co istotne z klinicznego punktu widzenia, żaden z tych metabolitów nie wykazuje istotnego wpływu na działanie farmakologiczne daryfenacyny.⁸

Zależność dawka-stężenie

Farmakokinetyka daryfenacyny w stanie równowagi wykazuje nieliniową zależność od dawki, co jest spowodowane wysyceniem enzymu CYP2D6. Podwojenie dawki daryfenacyny z 7,5 mg na 15 mg skutkuje nieproporcjonalnym, bo jedynie 50% zwiększeniem ekspozycji w stanie równowagi. Ta niestandardowa zależność dawka-stężenie jest najprawdopodobniej wynikiem wysycenia reakcji metabolicznych katalizowanych przez CYP2D6, włączając w to także potencjalne reakcje metabolizmu zachodzące w ścianie jelita pod wpływem enzymu CYP3A4.⁹

Eliminacja daryfenacyny

Badania z wykorzystaniem daryfenacyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że lek jest wydalany zarówno przez nerki, jak i z kałem. Około 60% radioaktywności stwierdzano w moczu, a 40% w kale. Co istotne, daryfenacyna w postaci niezmienionej stanowi jedynie niewielki odsetek (około 3%) wydalanej dawki, co potwierdza intensywny metabolizm tej substancji.¹⁰

Klirens daryfenacyny szacuje się na 40 l/h, a okres półtrwania w fazie eliminacji po przewlekłym stosowaniu wynosi około 13-19 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Analizy farmakokinetyczne daryfenacyny na podstawie danych klinicznych wykazały, że ekspozycja na daryfenacynę była o 23% mniejsza u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Różnica ta powinna być uwzględniana w interpretacji skuteczności i bezpieczeństwa terapii.¹²

Wpływ wieku

Analizy farmakokinetyczne wskazują na tendencję klirensu daryfenacyny do spadku wraz z wiekiem. Obserwuje się około 19% spadek klirensu na każde 10 lat, co wykazano w analizach farmakokinetycznych z badań III fazy z udziałem pacjentów w wieku od 65 do 89 lat. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania daryfenacyny w tej grupie wiekowej.¹³

Farmakokinetyka u dzieci

Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych daryfenacyny w populacji pediatrycznej, co ogranicza możliwość stosowania tego leku u dzieci z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.¹⁴

Wpływ polimorfizmu genetycznego CYP2D6

U pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6 (osoby z brakiem aktywności tego enzymu) w metabolizmie daryfenacyny pośredniczy głównie CYP3A4. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że ekspozycja na daryfenacynę w stanie równowagi u osób słabo metabolizujących, po stosowaniu dawek 7,5 mg i 15 mg raz na dobę, zwiększa się w trakcie leczenia odpowiednio o 164% i 99% w porównaniu do osób dobrze metabolizujących.¹⁵

Dodatkowo, analizy farmakokinetyczne populacji na podstawie danych z badań III fazy wykazały, że ekspozycja w stanie równowagi jest o 66% większa u osób słabo metabolizujących niż u osób dobrze metabolizujących. W obu populacjach wystąpiła znaczna zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych, co należy uwzględnić przy indywidualizacji terapii.¹⁶

Wpływ niewydolności nerek

W badaniach farmakokinetycznych z udziałem pacjentów (n=24) z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klirens kreatyniny od 10 ml/min do 136 ml/min), leczonych daryfenacyną w dawce 15 mg raz na dobę do uzyskania stanu równowagi, nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy stopniem wydolności nerek a klirensem daryfenacyny. Sugeruje to, że modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek prawdopodobnie nie jest konieczna.¹⁷

Wpływ niewydolności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny badano u pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) do umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby, otrzymujących daryfenacynę w dawce 15 mg raz na dobę do uzyskania stanu równowagi.¹⁸

Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę daryfenacyny. Natomiast umiarkowane zaburzenia wątroby wpływały znacząco na wiązanie daryfenacyny z białkami osocza. Ekspozycja na niezwiązaną (wolną) daryfenacynę była 4,7 razy większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją tego narządu. Ta różnica ma istotne znaczenie kliniczne i powinna być uwzględniona przy ustalaniu dawkowania daryfenacyny u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁹