aktywność przeciwbiałaczkowa
Aktywność przeciwbiałaczkowa odnosi się do zdolności substancji, związków chemicznych lub leków do hamowania wzrostu, proliferacji lub przeżycia komórek białaczkowych. Jest to kluczowa właściwość poszukiwana w rozwoju nowych terapii przeciwnowotworowych ukierunkowanych na różne rodzaje białaczek.
Substancje wykazujące aktywność przeciwbiałaczkową mogą działać poprzez różnorodne mechanizmy, w tym indukcję apoptozy (programowanej śmierci komórki), hamowanie podziałów komórkowych, modulację szlaków sygnałowych czy blokowanie specyficznych celów molekularnych istotnych dla przeżycia komórek białaczkowych. Badania aktywności przeciwbiałaczkowej stanowią ważny etap w procesie odkrywania i rozwoju nowych leków przeciwnowotworowych.
W ocenie aktywności przeciwbiałaczkowej stosuje się różnorodne modele badawcze, począwszy od badań in vitro na liniach komórkowych białaczek, poprzez modele ex vivo na próbkach pobranych od pacjentów, aż po modele zwierzęce. Wartość IC50 (stężenie hamujące wzrost 50% komórek) jest często stosowanym parametrem do ilościowej oceny tej aktywności. Związki o silnej aktywności przeciwbiałaczkowej przy niskiej toksyczności wobec zdrowych komórek mają największy potencjał terapeutyczny.
Powiązane wpisy
-
Leksykon leków
Dazatynib, inhibitor kinazy proteinowej z kodem ATC L01EA02, wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie kinazy BCR-ABL oraz kinaz z rodziny SRC, a także innych onkogennych kinaz, takich jak c-KIT, EPH i PDGFβ. Jego wyjątkowa efektywność wynika z działania w subnanomolarnym zakresie stężeń (0,6-0,8 nM) oraz zdolności do wiązania zarówno aktywnej, jak i nieaktywnej formy BCR-ABL, co umożliwia skuteczne leczenie oporności na inne inhibitory kinaz, np. imatynib. Dazatynib przeciwdziała mechanizmom oporności, takim jak mutacje domeny kinazy BCR-ABL, zwiększona ekspresja BCR-ABL, aktywacja alternatywnych kinaz SRC (LYN, HCK) oraz oporność wielolekowa, co potwierdzają badania in vitro i przedkliniczne modele CML, w tym zdolność do przenikania bariery krew-mózg i działania w OUN.
aktywność przeciwbiałaczkowa, bariera krew-mózg, c-KIT, chromosom Philadelphia, dazatynib, faza akceleracji, faza blastyczna, faza przewlekła CML, inhibitor kinazy proteinowej, kinaza BCR-ABL, kinaza onkogenna, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, mechanizm działania, mieloblastyczna postać przełomu blastycznego, mutacja domeny kinazy, oporność na leki, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa, receptor PDGFβ, stężenie subnanomolarne -
Leksykon leków
Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, wykazującym aktywność hamującą w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Jego mechanizm działania obejmuje wiązanie zarówno z aktywną, jak i nieaktywną formą BCR-ABL oraz hamowanie innych kinaz onkogennych, w tym SRC, c-KIT, EPH i PDGFβ. Dazatynib skutecznie przełamuje oporność na imatynib, wynikającą z mutacji BCR-ABL, nadekspresji BCR-ABL, aktywacji alternatywnych szlaków kinaz SRC oraz oporności wielolekowej. W badaniach klinicznych fazy I i II u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) wykazano odpowiedzi hematologiczne i cytogenetyczne utrzymujące się do 27 miesięcy, z dużą odpowiedzią hematologiczną (MaHR) osiąganą średnio w 55 dni. W badaniu II fazy (n=46) częstość MaHR wyniosła 41%, całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) 35%, a większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) 57%. Mediana czasu trwania MaHR wynosiła 1 rok u 32% pacjentów i 2 lata u 24% pacjentów, a przeżycie wolne od progresji po 1 i 2 latach wynosiło odpowiednio 21% i 12%.
aktywność przeciwbiałaczkowa, ALL Ph+, c-KIT, całkowita odpowiedź cytogenetyczna, całkowita odpowiedź hematologiczna, cytometria przepływowa, dazatynib, duża odpowiedź hematologiczna, inhibitor kinazy BCR-ABL, kinaza onkogenna, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, linia komórek białaczkowych, minimalna choroba resztkowa, morfologia krwi, mutacja domeny kinazy BCR-ABL, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność na imatynib, ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia, przeszczep szpiku kostnego, przeżycie wolne od progresji, przeżycie wolne od zdarzeń, rearanżacja genów Ig/TCR, receptor PDGFβ, większa odpowiedź cytogenetyczna -
Leksykon leków
Dazatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym mechanizmie działania, wykazującym silne hamowanie kinazy BCR-ABL w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM) oraz kinaz rodziny SRC, c-KIT, receptorów efryny (EPH) i PDGFβ. Lek wiąże się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją BCR-ABL, co umożliwia skuteczne przełamywanie oporności na imatynib, w tym oporności związanej z mutacjami domeny kinazy, nadekspresją BCR-ABL, aktywacją alternatywnych szlaków sygnałowych oraz mechanizmami MDR. W badaniach in vivo dazatynib wykazał zdolność do hamowania progresji przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz aktywność wobec komórek nowotworowych w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje penetrację bariery krew-mózg. Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w badaniach fazy I-III, obejmujących 2712 pacjentów z CML i Ph+ ALL, w tym 23% osób ≥ 65 lat i 5% ≥ 75 lat. Stosowano dawkę początkową 70 mg dwa razy na dobę (odpowiadającą 55 mg w preparacie Daruph) z możliwością modyfikacji dawkowania. Ocena odpowiedzi terapeutycznej obejmowała kryteria hematologiczne, cytogenetyczne, trwałość odpowiedzi oraz wskaźniki przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Badania III fazy porównały schematy dawkowania raz i dwa razy na dobę oraz potwierdziły miejsce dazatynibu w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Dazatynib stanowi zaawansowaną opcję terapeutyczną dla pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej.
aktywność przeciwbiałaczkowa, angiogeneza nowotworowa, bariera krew-mózg, c-KIT, chromosom Philadelphia, dazatynib, faza blastyczna, faza przewlekła CML, inhibitor kinazy proteinowej, inhibitor kinazy tyrozynowej, kinaza BCR-ABL, kinaza onkogenna, kinaza proteinowa, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, komórka białaczkowa, konformacja enzymu BCR-ABL, mieloblastyczna postać przełomu blastycznego, morfologia krwi obwodowej, mutacja domeny kinazy BCR-ABL, nowotwór mieloproliferacyjny, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, Ph+ ALL, proliferacja komórek, przewlekła białaczka szpikowa, przeżycie wolne od progresji choroby, receptor PDGFβ
