Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02), stosowanych jako leki przeciwnowotworowe. Mechanizm działania dazatynibu opiera się na hamowaniu aktywności kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC. Dodatkowo substancja wykazuje działanie hamujące wobec innych wyselekcjonowanych kinaz onkogennych, włączając c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ.¹

Silne hamowanie kinazy BCR-ABL

Szczególnie istotną cechą dazatynibu jest jego wysoka siła działania jako inhibitora BCR-ABL. Substancja działa w zakresie stężeń subnanomolarnych (0,6-0,8 nM), co świadczy o jej wyjątkowej efektywności. Ważnym aspektem mechanizmu działania jest zdolność do łączenia się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co odróżnia dazatynib od niektórych innych inhibitorów kinaz i może tłumaczyć jego skuteczność w przypadkach oporności na inne leki z tej grupy.²

Działanie w modelach in vitro

Badania in vitro wykazały, że dazatynib posiada aktywność przeciwbiałaczkową w liniach komórkowych reprezentujących zarówno postacie białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Jest to istotna właściwość farmakodynamiczna z punktu widzenia terapii pacjentów, u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie. Mechanizmy przełamywania oporności przez dazatynib obejmują zdolność do przeciwdziałania różnym molekularnym przyczynom oporności, takim jak:

• Zwiększona ekspresja BCR-ABL
• Mutacje w domenie kinazy BCR-ABL
• Aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową

Dodatkowo należy podkreślić, że dazatynib hamuje aktywność kinaz z rodziny SRC przy niezwykle niskich, subnanomolarnych stężeniach, co może przyczyniać się do jego efektywności klinicznej i szerokiego spektrum działania.³

Działanie w modelach in vivo

Badania przedkliniczne z wykorzystaniem mysich modeli przewlekłej białaczki szpikowej (CML) dostarczyły istotnych informacji o właściwościach farmakodynamicznych dazatynibu w warunkach in vivo. Eksperymenty wykazały, że lek:

• Zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej
• Przedłuża czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów
• Wykazuje skuteczność niezależnie od umiejscowienia komórek nowotworowych, w tym również w przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Ta ostatnia właściwość jest szczególnie istotna klinicznie, ponieważ wskazuje na potencjalną zdolność dazatynibu do przenikania przez barierę krew-mózg i działania na komórki białaczkowe zlokalizowane w OUN.⁴

Skuteczność kliniczna – badania kliniczne

Badania fazy I

Wstępne badania kliniczne I fazy dostarczyły obiecujących danych o skuteczności dazatynibu. U pierwszych 84 pacjentów leczonych i obserwowanych przez okres do 27 miesięcy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Co istotne, obserwowana odpowiedź miała charakter długotrwały we wszystkich analizowanych grupach pacjentów.⁵

Badania fazy II

Program badań klinicznych II fazy dazatynibu obejmował szereg prób klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo leku w różnych stadiach białaczki:

• 4 otwarte badania kliniczne, jednoramienne, bez grupy kontrolnej, ukierunkowane na pacjentów z CML w trzech różnych fazach:
  • W fazie przewlekłej
  • W fazie akceleracji
  • W mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego

  Badania te obejmowały pacjentów, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja wcześniejszego leczenia imatynibem.

• 1 nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg

We wszystkich tych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. Protokoły badań uwzględniały możliwość dostosowania dawkowania w celu optymalizacji efektywności terapii lub zmniejszenia toksyczności.⁶

Wyniki tych badań wykazały skuteczność dazatynibu w różnych populacjach pacjentów, w tym w przypadkach oporności na wcześniejsze leczenie imatynibem, co jest zgodne z obserwowanymi właściwościami farmakodynamicznymi leku i jego zdolnością do przełamywania różnych mechanizmów oporności molekularnej.