Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń oraz działań niepożądanych. Dokładna wiedza na temat możliwych powikłań, interakcji oraz zasad monitorowania pacjentów jest niezbędna dla zapewnienia bezpiecznej i skutecznej terapii.¹

Klinicznie istotne interakcje z innymi lekami

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Podczas stosowania dazatynibu należy szczególnie uważać na następujące interakcje:

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – dazatynib może zwiększać ekspozycję na te substancje, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności.⁵
• Leki modyfikujące pH żołądka – antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leki zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub po podaniu dazatynibu.⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu na podstawie badań farmakokinetycznych po podaniu jednorazowym. Ze względu na ograniczenia tych badań klinicznych, zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów i dokładne monitorowanie ich stanu.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi według następującego schematu:

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni, aż do ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienia

U pacjentów leczonych dazatynibem występuje ryzyko krwawień o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych obserwowano następujące typy krwawień:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%).¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów (jeden przypadek zakończył się zgonem i był związany z małopłytkowością stopnia 4.).¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, często wymagając przerwania leczenia i podania preparatów krwi.¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁶

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Ponadto, badania laboratoryjne in vitro i in vivo wykazały, że dazatynib może wpływać w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi.¹⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁸

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów w organizmie. W badaniach klinicznych obserwowano różny stopień nasilenia tego powikłania:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w grupie otrzymującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) otrzymujących imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁹
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=548) ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%).²⁰
• W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304) retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk do osierdzia u 1% pacjentów. Niekardiogenny obrzęk płuc i nadciśnienie płucne stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów.²¹

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²²

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo, z zastosowaniem leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²³

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci, dlatego wymagają dokładniejszego monitorowania.²⁴

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (wyciek chłonki do jamy opłucnej).²⁵

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Podczas leczenia dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP występowało po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, również po ponad roku terapii.²⁶

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę:

• Ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁷
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia.²⁸
• Rozważyć wykonanie echokardiografii u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.²⁹

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpi duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny, w tym:³⁰

• Wysięk w jamie opłucnej
• Obrzęk płuc
• Niedokrwistość
• Nacieki w płucach

Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania diagnostyki.³¹

Jeśli nie stwierdza się innej przyczyny objawów lub nie następuje poprawa po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Diagnostyka powinna być zgodna ze standardami postępowania w tej jednostce chorobowej.³²

W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Obserwacja pacjenta powinna być prowadzona zgodnie ze standardowymi wytycznymi.³³

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁵ Obserwacje kliniczne wskazują jednak na stosunkowo niewielkie ryzyko tego powikłania:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (258 pacjentów leczonych dazatynibem, 258 pacjentów leczonych imatynibem) z co najmniej 60-miesięczną obserwacją wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup.³⁶
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem.³⁷
• QTcF > 500 msec stwierdzono u jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup.³⁹
• U 15 pacjentów (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane.⁴⁰
• U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec.⁴²
  • Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią
  • Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
  • Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
  • Osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny

  Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁴³

  Działania niepożądane związane z sercem

  W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano działania niepożądane związane z sercem, takie jak:⁴⁴

  • Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
  • Wysięk osierdziowy
  • Zaburzenia rytmu serca
  • Kołatanie serca
  • Wydłużenie odstępu QT
  • Zawał serca (w tym zakończony zgonem)

  Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁵

  Pacjenci z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) wymagają dokładnego monitorowania w kierunku objawów niewydolności serca (ból w piersiach, skrócenie oddechu, obfite pocenie się).⁴⁶

  W przypadku wystąpienia objawów sercowych należy:⁴⁷

  1. Przerwać podawanie dazatynibu
  2. Rozważyć konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML
  3. Przed wznowieniem podawania dazatynibu wykonać ocenę czynnościową serca

  Jeśli pacjent powróci do zdrowia, dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁴⁸

  Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁹

  Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

  Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, wiązane były z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁵⁰

  Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne wskazują na wystąpienie TMA, należy:⁵¹

  1. Przerwać leczenie dazatynibem
  2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13

  Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.⁵²

  Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

  U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁵³

  Zalecenia dotyczące postępowania:

  • Przed rozpoczęciem leczenia produktem Dasatinib Zentiva należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV.⁵⁴
  • W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku zakażenia HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których podczas leczenia wynik badania na obecność HBV stał się dodatni, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B.⁵⁵
  • Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem Dasatinib Zentiva, powinni być poddani ścisłej obserwacji pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁶

  Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

  W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP obserwowano działania niepożądane związane z rozwojem i wzrostem kości:

  • W badaniach u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, w tym 1 przypadek o ciężkim nasileniu (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Obserwowano: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁵⁷
  • W badaniach dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1).⁵⁸
  • U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁵⁹

  Zaleca się staranne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁶⁰

  Substancje pomocnicze

  Produkt Dasatinib Zentiva zawiera laktozę jednowodną, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶¹

  Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, dlatego produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁶²

  Zawartość laktozy jednowodnej w poszczególnych dawkach produktu Dasatinib Zentiva:

  Dawka	Zawartość laktozy jednowodnej
  20 mg	28 mg
  50 mg	69 mg
  80 mg	111 mg
  100 mg	138 mg
  140 mg	194 mg

  Ilość laktozy w poszczególnych tabletkach powlekanych jest proporcjonalna do ich mocy.⁶³