Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Zentiva 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo przebadane zarówno w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników, jak i u 84 pacjentów. Przedstawiona poniżej analiza obejmuje kompleksową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych istotnych z klinicznego punktu widzenia.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin. Obserwuje się zależność liniową między dawką a ekspozycją – zwiększenie średniej ekspozycji (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały istotny wpływ pokarmu na biodostępność dazatynibu. Podanie leku po posiłku bogatotłuszczowym (30 minut po posiłku) skutkowało 14% wzrostem średniej wartości AUC. Natomiast posiłek ubogotłuszczowy podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował jeszcze większy, 21% wzrost średniej wartości AUC. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia jednak ekspozycji w sposób klinicznie istotny.³

Analizując zmienność ekspozycji na dazatynib, zauważono, że jest ona większa w przypadku podawania na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV).⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie przewiduje się, aby losowa zmienność ekspozycji wpłynęła znacząco na wartość łącznej ekspozycji oraz na skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.⁵

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 L, przy znacznym współczynniku zmienności (CV% 93%). Tak duża wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej.⁶

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza – około 96%.⁷

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, z udziałem wielu enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], związek w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu.⁸

Analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności mierzonej in vitro wskazuje, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tego leku jest CYP3A4.⁹

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (T½) dazatynibu mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%).¹⁰

Główną drogą eliminacji dazatynibu jest wydalanie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, z czego 85% stwierdzano w kale, a jedynie 4% radioaktywności wykryto w moczu. W kale dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 19% całości wydalanej tą drogą, natomiast w moczu zaledwie 0,1%. Pozostałą część stanowiły metabolity.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. Badano 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg) oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg), porównując wyniki z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, które otrzymały dawkę 70 mg dazatynibu.¹²

Wyniki wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby redukcja była jeszcze wyraźniejsza – średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Wydalanie dazatynibu przez nerki jest marginalne – dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu eliminowane tą drogą.¹⁴

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁵

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib po normalizacji dawki (Cavg, Cmin i Cmax) okazała się zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹⁶

Szczegółową analizę farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w różnych schematach dawkowania: od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę.¹⁷

Zebrane dane z dwóch badań wykazały, że dazatynib u dzieci, podobnie jak u dorosłych, jest szybko wchłaniany. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu u dzieci były proporcjonalne do dawki – stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji. Co istotne, nie wykazano znaczących różnic w farmakokinetyce dazatynibu między poszczególnymi grupami wiekowymi dzieci i młodzieży.¹⁹

Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.²⁰

Modelowanie farmakokinetyczne wykazało, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te mają istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu zmiany postaci leku u pacjentów z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²¹

Tabela podstawowych parametrów farmakokinetycznych dazatynibu