Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Dazatynib został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w warunkach przedklinicznych, obejmującej badania in vitro oraz in vivo przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że toksyczność pierwotna dazatynibu manifestowała się głównie w trzech układach: pokarmowym, krwiotwórczym oraz limfatycznym. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, przy czym jelito było głównym organem docelowym u obu tych gatunków.²

W układzie krwiotwórczym u szczurów obserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany, lecz występujące z mniejszą częstością, stwierdzono również u małp. Co istotne, zmiany te były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów obejmowała zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, czemu towarzyszyło zmniejszenie masy organów limfatycznych. Te zmiany również miały charakter odwracalny po przerwaniu podawania leku.⁴

W przypadku nerek, zmiany obserwowane u małp leczonych przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, bez innych istotnych objawów toksyczności nerkowej.⁵

Wpływ na krzepnięcie krwi i układ sercowo-naczyniowy

W badaniu ostrej toksyczności przeprowadzonym na małpach po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu zaobserwowano krwotok skórny. Co ciekawe, podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku u małp i szczurów.⁶

W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi. W warunkach in vivo u szczurów lek wydłużał czas krwawienia, nie powodując jednak samoistnych krwotoków. Wskazuje to na potencjalne działanie przeciwpłytkowe dazatynibu.⁷

Badania in vitro wykazały wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co mogłoby wskazywać na potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, którym podano jednorazową dawkę leku i u których monitorowano EKG metodą telemetryczną, nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.⁸

Genotoksyczność i rakotwórczość

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała szereg badań in vitro oraz in vivo:

• Badania in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) – nie wykazano mutagenności
• Test mikrojądrowy in vivo u szczurów – nie wykazano genotoksyczności
• Badania in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) – zaobserwowano efekt klastogenny (indukowanie uszkodzeń chromosomów)⁹

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki (3 mg/kg/dobę) wiązało się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę.¹⁰

W wyniku badania rakotwórczości zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki¹¹

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni poznane.¹²

Toksyczność reprodukcyjna

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów wykazano, że dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi zaobserwowano obumieranie płodów.¹³

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował:

• Obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików¹⁴

Istotne jest, że wymienione zmiany występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁵

Obecnie nieznany jest wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn.¹⁶

Immunotoksyczność i fototoksyczność

W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano, że dazatynib powoduje immunosupresję, która była zależna od dawki. Co istotne, można ją było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania.¹⁷

Potencjał fototoksyczny dazatynibu oceniono w badaniach in vitro i in vivo:

• W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne
• W badaniach in vivo przeprowadzonych po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy, przy dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego¹⁸

Tabela podsumowująca główne wyniki badań przedklinicznych dazatynibu