Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substrat CYP3A4, wchodzi w liczne interakcje z produktami leczniczymi, które mogą prowadzić do zmiany jego stężenia w osoczu, a także może wpływać na stężenia innych leków. Interakcje te mają istotne znaczenie kliniczne i wymagają szczególnej uwagi podczas stosowania terapii dazatynibem.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro potwierdziły, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie leków będących silnymi inhibitorami tego enzymu może znacząco zwiększać ekspozycję na dazatynib. Do takich leków należą między innymi antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna), leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol), niektóre leki przeciwwirusowe (rytonawir) oraz sok grejpfrutowy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4.²

Należy również wziąć pod uwagę, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Chociaż nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi o wysokim stopniu wiązania z białkami, potencjał wypierania i jego znaczenie kliniczne pozostają nieznane.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą istotnie obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że podanie dazatynibu po 8-dniowym stosowaniu ryfampicyny (600 mg wieczorem), która jest silnym induktorem CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Podobny efekt mogą wywoływać inne leki indukujące CYP3A4, takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy preparaty zawierające ziele dziurawca.⁴

W związku z tym nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 u pacjentów leczonych dazatynibem. Jeżeli konieczne jest zastosowanie ryfampicyny lub innych silnych induktorów, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁵

W przypadku deksametazonu, który jest słabym induktorem CYP3A4, dopuszcza się jego jednoczesne stosowanie z dazatynibem. Przewiduje się, że deksametazon zmniejsza AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Leki wpływające na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co ma istotne znaczenie w kontekście interakcji z lekami modyfikującymi kwasowość soku żołądkowego. Leki przeciwwydzielnicze – zarówno antagoniści receptora H2, jak i inhibitory pompy protonowej – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib.⁷

Badania kliniczne wykazały, że:

• Podanie famotydyny 10 godzin przed przyjęciem jednorazowej dawki dazatynibu zmniejszyło ekspozycję na lek o 61%⁸
• Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem dazatynibu zmniejszyło AUC leku o 43%, a Cmax o 42%⁹

U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów H2 lub inhibitorów pompy protonowej.¹⁰

W przypadku leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających wodorotlenek aluminium/magnezu, ich jednoczesne podanie z dazatynibem zmniejsza AUC leku o 55% i Cmax o 58%. Jednak podanie tych leków 2 godziny przed lub 2 godziny po dazatynibie nie powoduje istotnych zmian w jego stężeniu lub ekspozycji. Dlatego leki zobojętniające mogą być bezpiecznie stosowane z zachowaniem 2-godzinnego odstępu przed lub po przyjęciu dazatynibu.¹¹

Wpływ dazatynibu na inne substancje lecznicze

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez CYP3A4. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększyło ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4), podnosząc jej AUC o 20% i Cmax o 37%. Efekt ten może być silniejszy przy wielokrotnym podawaniu dazatynibu.¹²

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:

• astemizol
• terfenadyna
• cyzapryd
• pimozyd
• chinidyna
• beprydil
• alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)¹³

Dane z badań in vitro wskazują również na możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁴

Interakcje dazatynibu z alkoholem

W dokumentacji produktu leczniczego Dasatinib Zentiva nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem etylowym. Niemniej jednak, należy uwzględnić potencjalne kliniczne konsekwencje takiego połączenia, opierając się na znanych mechanizmach działania obu substancji.

Alkohol etylowy jest metabolizowany głównie przez enzymy z rodziny dehydrogenaz alkoholowych oraz w mniejszym stopniu przez cytochrom P450, w tym izoenzym CYP3A4. W związku z tym nie przewiduje się bezpośredniego wpływu alkoholu na metabolizm dazatynibu. Jednakże, należy wziąć pod uwagę następujące kwestie:

• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować CYP3A4, co potencjalnie mogłoby przyspieszać metabolizm dazatynibu, prowadząc do obniżenia jego stężenia w osoczu
• Alkohol może powodować lub nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą również wystąpić podczas terapii dazatynibem (np. nudności, wymioty, biegunka)
• Zarówno alkohol, jak i dazatynib, mogą wykazywać hepatotoksyczność, co przy jednoczesnym stosowaniu zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby
• Alkohol może nasilać działanie supresyjne dazatynibu na szpik kostny, potencjalnie zwiększając ryzyko neutropenii i trombocytopenii

Biorąc pod uwagę powyższe, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii dazatynibem. W przypadku pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby lub innymi czynnikami ryzyka, należy rozważyć całkowitą abstynencję alkoholową podczas leczenia.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Warto podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Dlatego w przypadku stosowania tego leku u dzieci i młodzieży, należy zachować szczególną ostrożność uwzględniając możliwość odmiennych interakcji w tej grupie wiekowej.¹⁵