konformacja enzymu BCR-ABL
Konformacja enzymu BCR-ABL dotyczy przestrzennej struktury białka fuzyjnego powstającego w wyniku translokacji chromosomowej t(9;22), znanej jako chromosom Philadelphia. To białko łączy fragment genu BCR (Breakpoint Cluster Region) z chromosomu 22 z genem ABL1 (Abelson tyrosine kinase) z chromosomu 9.
BCR-ABL jest kinazą tyrozynową o konstytutywnej aktywności, co oznacza, że działa w sposób ciągły i niekontrolowany. Konformacja tego enzymu ma kluczowe znaczenie dla jego funkcji patologicznej – w normalnym białku ABL struktura jest regulowana przez domenę SH3, która działa jak przełącznik aktywności. W białku fuzyjnym BCR-ABL ta regulacja jest zaburzona, a enzym przyjmuje konformację aktywną.
Zrozumienie konformacji BCR-ABL ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż stanowi podstawę terapii celowanej inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), jak imatynib (Glivec), który wiąże się z enzymem w kieszeni wiążącej ATP, stabilizując jego nieaktywną konformację. Mutacje w domenie kinazowej BCR-ABL mogą prowadzić do zmian konformacyjnych, które uniemożliwiają wiązanie inhibitora, co jest mechanizmem oporności na leczenie w przewlekłej białaczce szpikowej (CML).
Powiązane wpisy
-
Leksykon leków
Dazatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o szerokim spektrum działania, skutecznie hamującym kinazę BCR-ABL oraz kinazy rodziny SRC, c-KIT, EPH i PDGFβ. Jego unikalna zdolność do wiązania się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją BCR-ABL pozwala na skuteczne leczenie białaczek Ph-dodatnich, w tym przypadków opornych na imatynib. Dazatynib wykazuje aktywność w subnanomolarnym zakresie stężeń 0,6-0,8 nM, co przekłada się na efektywne przełamywanie mechanizmów oporności, takich jak nadekspresja BCR-ABL, mutacje domeny kinazy, aktywacja alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych (np. kinazy SRC) oraz zwiększona ekspresja genu MDR. Badania przedkliniczne i in vivo potwierdziły jego skuteczność w hamowaniu progresji przewlekłej białaczki szpikowej (CML), w tym zdolność do penetracji bariery krew-mózg, co jest istotne dla leczenia komórek nowotworowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
bariera krew-mózg, chromosom Philadelphia, działanie przeciwbiałaczkowe, faza akceleracji CML, faza blastyczna, faza przewlekła CML, gen MDR, inhibitor kinazy proteinowej, inhibitor subnanomolarny, kinaza BCR-ABL, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, konformacja enzymu BCR-ABL, laktoza jednowodna, mutacja domeny kinazy, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność na imatynib, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, postać mieloblastyczna, przełom blastyczny, przewlekła białaczka szpikowa, receptor PDGFβ -
Leksykon leków
Dazatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym mechanizmie działania, wykazującym silne hamowanie kinazy BCR-ABL w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM) oraz kinaz rodziny SRC, c-KIT, receptorów efryny (EPH) i PDGFβ. Lek wiąże się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją BCR-ABL, co umożliwia skuteczne przełamywanie oporności na imatynib, w tym oporności związanej z mutacjami domeny kinazy, nadekspresją BCR-ABL, aktywacją alternatywnych szlaków sygnałowych oraz mechanizmami MDR. W badaniach in vivo dazatynib wykazał zdolność do hamowania progresji przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz aktywność wobec komórek nowotworowych w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje penetrację bariery krew-mózg. Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w badaniach fazy I-III, obejmujących 2712 pacjentów z CML i Ph+ ALL, w tym 23% osób ≥ 65 lat i 5% ≥ 75 lat. Stosowano dawkę początkową 70 mg dwa razy na dobę (odpowiadającą 55 mg w preparacie Daruph) z możliwością modyfikacji dawkowania. Ocena odpowiedzi terapeutycznej obejmowała kryteria hematologiczne, cytogenetyczne, trwałość odpowiedzi oraz wskaźniki przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Badania III fazy porównały schematy dawkowania raz i dwa razy na dobę oraz potwierdziły miejsce dazatynibu w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Dazatynib stanowi zaawansowaną opcję terapeutyczną dla pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej.
aktywność przeciwbiałaczkowa, angiogeneza nowotworowa, bariera krew-mózg, c-KIT, chromosom Philadelphia, dazatynib, faza blastyczna, faza przewlekła CML, inhibitor kinazy proteinowej, inhibitor kinazy tyrozynowej, kinaza BCR-ABL, kinaza onkogenna, kinaza proteinowa, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, komórka białaczkowa, konformacja enzymu BCR-ABL, mieloblastyczna postać przełomu blastycznego, morfologia krwi obwodowej, mutacja domeny kinazy BCR-ABL, nowotwór mieloproliferacyjny, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, Ph+ ALL, proliferacja komórek, przewlekła białaczka szpikowa, przeżycie wolne od progresji choroby, receptor PDGFβ
