Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne lakozamidu (substancja czynna produktu leczniczego Epilantin) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przeciwpadaczkowego. Należy podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były podobne lub nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid drogą dożylną, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Wystąpiło przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te przypisuje się prawdopodobnie hamującemu działaniu leku na czynność serca. Co istotne, zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Przy zastosowaniu dawek 15-60 mg/kg masy ciała u znieczulonych psów i małp Cynomolgus odnotowano zaburzenia przewodnictwa w sercu w postaci zmniejszenia przewodzenia przedsionkowego i komorowego, bloku oraz rozkojarzenia przedsionkowo-komorowego.³

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek lakozamidu szczurom zaobserwowano zmiany w wątrobie, które charakteryzowały się jako niewielkie i odwracalne. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3-krotnie wyższych niż ekspozycja kliniczna. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów (komórek wątrobowych)
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższony poziom cholesterolu całkowitego
• Wzrost stężenia triglicerydów

Co istotne, poza przerostem hepatocytów nie odnotowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Nie wykazano działania teratogennego leku (zdolności do wywoływania wad wrodzonych). Jednak u szczurów zaobserwowano:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Efekty te wystąpiły po dawkach toksycznych dla samic, przy poziomach ekspozycji systemowej podobnych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na brak możliwości zbadania wyższej ekspozycji u zwierząt z powodu toksyczności dla samic, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁵

Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i psach rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się od tych, które stwierdzano u zwierząt dorosłych, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku. Niemniej jednak zaobserwowano pewne specyficzne efekty:

• U młodych szczurów – zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego
• U młodych psów – przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które pojawiały się przy narażeniu układowym poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego

Te obserwacje mają szczególne znaczenie przy rozważaniu stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży.⁷

Zestawienie kluczowych obserwacji w badaniach przedklinicznych