Właściwości farmakodynamiczne
Epilantin 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Epilantin

Lakozamid, substancja czynna leku Epilantin, jest aminokwasem funkcjonalizowanym o wzorze chemicznym R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid. Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), oznaczonej kodem ATC: N03AX18.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm przeciwpadaczkowego działania lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany i wyjaśniony. Badania elektrofizjologiczne prowadzone w warunkach in vitro wykazały, że lakozamid działa poprzez wybiórczą intensyfikację powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Proces ten prowadzi do stabilizacji błon komórkowych neuronów, które wykazują nadmierną pobudliwość.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych lakozamid wykazuje aktywność przeciwdrgawkową w różnych modelach napadów – zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo opóźnia rozwój procesu kindlingu (stopniowego wzmacniania reakcji drgawkowej na powtarzane bodźce podprogowe). Interesującą właściwością farmakodynamiczną lakozamidu jest jego synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak: lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, co wykazano w badaniach nieklinicznych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe u dorosłych

Monoterapia lakozamidem została oceniona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie zaprojektowano w celu wykazania co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) i obejmowało 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryterium włączenia stanowiło występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi na leczenie i mieściło się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni.⁴

Wyniki tego badania wskazują na wysoką skuteczność lakozamidu. Oszacowana z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem i 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna między metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W dłuższej perspektywie (12 miesięcy) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁵

Szczególnie istotne są wyniki dotyczące skuteczności lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). W tej grupie (62 pacjentów przyjmujących lakozamid i 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. U osób starszych dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono powyżej 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu po zmianie z dotychczasowego leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badaniem objęto 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku leków przeciwpadaczkowych. Pacjentów przydzielono w ramach randomizacji do grup otrzymujących lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). Po okresie stopniowego zwiększania dawki i odstawiania wcześniejszych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% pacjentów (przy dawce 400 mg/dobę) oraz u 70,7% pacjentów (przy dawce 300 mg/dobę) w docelowym 70-dniowym okresie obserwacji.⁷

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni. Badania te wykazały również skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę, jednak efekt terapeutyczny był podobny do obserwowanego przy dawce 400 mg/dobę, przy gorszej tolerancji ze względu na działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁸

Badania dotyczące terapii wspomagającej objęły 1308 pacjentów z napadami częściowymi trwającymi średnio od 23 lat. Oceniano w nich skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów, wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę.⁹

Dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie prowadzono w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci w wieku od 2 lat napady częściowe mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata została ustalona poprzez ekstrapolację danych pochodzących z badań u młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi w przypadku zastosowania odpowiedniego dawkowania dla dzieci i przy jednoczesnym udokumentowaniu bezpieczeństwa stosowania.¹¹

Skuteczność ekstrapolowaną w ten sposób potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 leków przeciwpadaczkowych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹²

Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/kg masy ciała/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg, podając lek w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano cotygodniowo o 1-2 mg/kg masy ciała/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg do osiągnięcia docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹³

Aby zakwalifikować się do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla swojej kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego pacjenci pozostawali na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani z badania i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁴

Badanie wykazało statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁵

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁶

Skuteczność leczenia napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) ustalono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Badanie składało się z 12-tygodniowego wyjściowego okresu historycznego, 4-tygodniowego wyjściowego okresu prospektywnego i 24-tygodniowego okresu leczenia (obejmującego 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁷

Pacjenci kwalifikujący się do badania, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali randomizowani w stosunku 1:1 do grupy lakozamidu (n=118) lub placebo (n=121). W badaniu uczestniczyło również 8 pacjentów w wieku od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat, którzy przyjmowali lakozamid, oraz odpowiednio 9 i 16 pacjentów w tych samych grupach wiekowych, którzy otrzymywali placebo.¹⁸

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 12 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, lub 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej.¹⁹

Warto zauważyć, że w przypadku grupy przyjmującej lakozamid, mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed dniem 166.²⁰

Wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami obserwowanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych skuteczności: pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych.²¹