Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid (substancja czynna preparatu EPILANTIN) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych tego leku przeciwpadaczkowego, z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym wykazuje szybkie i całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym w postaci tabletek powlekanych wynosi około 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) niezmienionego lakozamidu w osoczu jest osiągane w czasie od 0,5 do 4 godzin po podaniu doustnym. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej.¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na jego umiarkowaną dystrybucję w tkankach. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – poniżej 15%. Taka charakterystyka wiązania z białkami minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie wypierania leków z połączeń z białkami.²

Metabolizm

Lakozamid podlega procesom biotransformacji, jednak jego metabolizm nie został w pełni scharakteryzowany. Po podaniu leku, 95% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wykrywane w moczu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% podanej dawki
• Metabolit O-desmetylowy – mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – około 20% związków w moczu, ale w osoczu wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%)
• Inne metabolity – w niewielkich ilościach (0,5-2% w moczu)³

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie określono jednoznacznie, który izoenzym odgrywa dominującą rolę. W porównaniu farmakokinetyki lakozamidu między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19) nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lek. Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁴

Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Istotne jest, że ten główny metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁵

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin.⁶

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, charakteryzując się małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg stężenie w osoczu jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla lakozamidu wzrasta o około 30%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – wartość AUC wzrasta o około 60% w porównaniu do zdrowych ochotników
• Wartość Cmax pozostaje niezmieniona niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek⁹

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Czterogodzinna sesja hemodializy zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu hemodializy.¹⁰

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie określono, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie stwierdzono jego aktywności farmakologicznej.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrastała o około 50% powyżej normy. Ten wzrost ekspozycji wynikał częściowo z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów uczestniczących w badaniu odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹²

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stwierdzono:

• Wartości AUC wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u starszych mężczyzn i o około 50% u starszych kobiet
• Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych
• Po normalizacji względem masy ciała różnice w wartościach AUC wynosiły odpowiednio 26% i 23%
• Większą zmienność ekspozycji na lakozamid
• Nieznacznie zmniejszony klirens nerkowy lakozamidu^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony.”>14}

Ogólnie uważa się, że u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności zmniejszania dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z:

• Sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo
• Pięciu otwartych badań
• Łącznie 1655 pacjentów – dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat¹⁶

Trzy z tych badań przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę, podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę.¹⁷

Typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży wzrasta wraz z masą ciała, jak przedstawiono w powyższej tabeli. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosi 1,74 l/h.¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.¹⁹