Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zonisamid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zonisamidu

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa substancji leczniczych przed ich zastosowaniem u ludzi. W przypadku zonisamidu przeprowadzono szereg badań na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły ważnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku przeciwpadaczkowego.¹

Wpływ na wątrobę

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na psach zaobserwowano specyficzne zmiany w wątrobie, które były związane z nasilonym metabolizmem. Zmiany te obejmowały powiększenie wątroby, zmianę barwy narządu na ciemnobrązową oraz nieznaczne powiększenie hepatocytów. W cytoplazmie komórek wątroby stwierdzono obecność charakterystycznych ciałek blaszkowatych ułożonych koncentrycznie oraz wakuolizację cytoplazmy. Co istotne, zmiany te wystąpiły przy ekspozycji na zonisamid podobnej do tej uzyskiwanej w warunkach klinicznych u ludzi. Należy podkreślić, że podobnych zmian nie zaobserwowano w badaniach klinicznych u ludzi.²

Genotoksyczność i rakotwórczość

Kompleksowe badania przedkliniczne nie wykazały działania genotoksycznego ani rakotwórczego zonisamidu, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.³

Wpływ na rozwój płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnego wpływu zonisamidu na rozwój płodu. Wykazano, że zonisamid podawany w okresie organogenezy powodował zaburzenia rozwojowe u myszy, szczurów i psów. U małp odnotowano nawet przypadki śmierci zarodków. Szczególnie niepokojący jest fakt, że efekty te występowały przy dawkach prowadzących do uzyskania stężeń w osoczu ciężarnych samic podobnych lub nawet mniejszych od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach stwierdzono wpływ zonisamidu na parametry związane z płodnością. Przy ekspozycji odpowiadającej maksymalnej dawce terapeutycznej u ludzi obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz miejsc implantacji. Przy ekspozycji trzykrotnie wyższej odnotowano nieregularne cykle rujowe oraz zmniejszenie liczby żywych płodów.⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne z punktu widzenia potencjalnego stosowania zonisamidu u dzieci są wyniki badań toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u młodych szczurów. W badaniach tych zaobserwowano szereg niepokojących zjawisk przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej u dzieci otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę:⁶

• Zmniejszenie masy ciała – efekt wpływający na ogólny rozwój organizmu
• Zmiany histopatologiczne nerek – związane z mechanizmem działania zonisamidu
• Zaburzenia parametrów kliniczno-patologicznych – wskazujące na zaburzenia funkcji fizjologicznych
• Zmiany w zachowaniu – mogące sugerować wpływ na układ nerwowy

⁷

Zmiany histopatologiczne nerek oraz zaburzenia parametrów kliniczno-patologicznych związane były z hamowaniem aktywności anhydrazy węglanowej przez zonisamid. Należy podkreślić, że działania obserwowane przy tym poziomie dawkowania ustępowały w okresie zdrowienia.⁸

Po zastosowaniu większych dawek (ekspozycja systemowa 2-3-krotnie większa niż ekspozycja terapeutyczna) obserwowano bardziej nasilone zmiany histopatologiczne w obrębie nerek, które tylko częściowo ustępowały. Dodatkowo, u młodych szczurów zaobserwowano specyficzne zmiany niewystępujące u dorosłych osobników:

• Masy szkliste w kłębuszkach nerkowych – wskazujące na uszkodzenie struktury filtracyjnej nerek
• Rozrost komórek przejściowych – mogący świadczyć o odpowiedzi regeneracyjnej tkanek

⁹

Przy wyższych poziomach dawkowania u młodych szczurów wykazano osłabienie wzrostu, zaburzenia zdolności uczenia się oraz pogorszenie parametrów rozwojowych. Efekty te wiązano prawdopodobnie ze zmniejszeniem masy ciała oraz nasileniem działań farmakologicznych zonisamidu przy maksymalnej tolerowanej dawce.¹⁰

Porównanie toksyczności u młodych i dorosłych zwierząt

Większość działań niepożądanych obserwowanych u młodych szczurów była podobna do tych, które notowano w badaniach toksyczności zonisamidu u dorosłych szczurów po zastosowaniu dawek wielokrotnych. Jednak specyficzne zmiany, takie jak obecność mas szklistych w kłębuszkach nerkowych oraz rozrost komórek przejściowych, były charakterystyczne tylko dla młodych organizmów, co może wskazywać na szczególną wrażliwość rozwijających się nerek na działanie zonisamidu.¹¹

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania zonisamidu wskazują na potencjalne ryzyko związane z jego stosowaniem, szczególnie u dzieci oraz kobiet w ciąży. Wyniki te podkreślają znaczenie monitorowania klinicznego oraz ostrożnego doboru pacjentów podczas terapii produktami zawierającymi zonisamid, takimi jak Zonisamide Sandoz.¹²