Właściwości farmakodynamiczne
Zonisamid

Właściwości farmakodynamiczne zonisamidu

Zonisamid jest substancją aktywną należącą do pochodnych benzizoksazolu, sklasyfikowaną w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy (kod ATC: N03AX15). Pod względem struktury chemicznej nie wykazuje podobieństwa do innych leków przeciwpadaczkowych, co może sugerować odmienny mechanizm działania. Zonisamid charakteryzuje się słabą aktywnością anhydrazy węglanowej w warunkach in vitro.¹

Mechanizm działania

Pomimo że mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni wyjaśniony, badania wskazują na złożony charakter jego działania farmakologicznego. Substancja ta działa na zależne od potencjału elektrycznego kanały sodowe i wapniowe, co prowadzi do przerwania wyładowań neuronalnych. Ten mechanizm skutkuje ograniczeniem rozprzestrzeniania się wyładowań napadowych oraz przerwaniem następczej aktywności padaczkowej. Dodatkowo zonisamid moduluje proces hamowania neuronalnego w układzie GABA-ergicznym, co przyczynia się do jego działania przeciwpadaczkowego.²

Działania farmakodynamiczne

Aktywność przeciwdrgawkowa zonisamidu była przedmiotem badań w różnorodnych układach doświadczalnych na wielu gatunkach zwierząt, zarówno z napadami indukowanymi, jak i wrodzonymi. Wyniki tych badań potwierdzają, że zonisamid charakteryzuje się szerokim spektrum przeciwpadaczkowym. Substancja ta wykazuje zdolność do zapobiegania wystąpieniu napadów po zastosowaniu wstrząsu elektrycznego o maksymalnej energii, hamuje szerzenie się napadów, w tym rozprzestrzenianie się napadów z kory mózgowej do struktur podkorowych, a także hamuje aktywność ognisk padaczkowych. Zonisamid, w przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, działa preferencyjnie wobec ognisk napadowych zlokalizowanych w korze mózgowej, co stanowi jego cechę charakterystyczną.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia napadów częściowych

Skuteczność zonisamidu w monoterapii napadów częściowych przechodzących lub nieprzechodzących w napady uogólnione została potwierdzona w badaniu klinicznym porównującym ten lek z karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu. W badaniu tym wzięło udział 583 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi. Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, mające na celu wykazanie równoważności terapeutycznej (non-inferiority) obu leków. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących karbamazepinę lub zonisamid przez okres do 24 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie.⁴

W protokole badania zastosowano stopniowe zwiększanie dawek. Początkowo pacjenci otrzymywali dawkę docelową wynoszącą 600 mg karbamazepiny lub 300 mg zonisamidu. W przypadku wystąpienia napadu, dawkę zwiększano do kolejnej dawki docelowej: 800 mg karbamazepiny lub 400 mg zonisamidu. Jeśli napad się powtórzył, dawkę zwiększano do maksymalnej dawki docelowej wynoszącej 1200 mg karbamazepiny lub 500 mg zonisamidu. Pacjenci, u których nie wystąpiły napady przez 26 tygodni przy danej dawce docelowej, kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki przez kolejne 26 tygodni.⁵

Wyniki badania w monoterapii

Główne wyniki badania porównującego skuteczność zonisamidu i karbamazepiny w monoterapii przedstawiono w poniższej tabeli:

PP – populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem badań (ang. per protocol); ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent to Treat)
* Pierwszorzędowy punkt końcowy

⁶

Leczenie wspomagające napadów częściowych u dorosłych

Skuteczność zonisamidu jako leku wspomagającego w leczeniu napadów częściowych przechodzących lub nieprzechodzących w napady uogólnione u dorosłych została potwierdzona w 4 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Badania te trwały do 24 tygodni, a zonisamid był podawany raz lub dwa razy na dobę. Wyniki wskazują, że mediana zmniejszenia częstości napadów częściowych jest zależna od wielkości dawki zonisamidu. Podtrzymanie skuteczności terapeutycznej uzyskuje się po zastosowaniu dawek w zakresie 300-500 mg na dobę.⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Zastosowanie zonisamidu jako leczenia wspomagającego w napadach częściowych przechodzących lub nieprzechodzących w napady uogólnione zostało również przebadane w populacji pediatrycznej (w wieku co najmniej 6 lat). Skuteczność substancji potwierdzono w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, które trwało do 24 tygodni i obejmowało 207 pacjentów. W trakcie 12-tygodniowego okresu stosowania stałej dawki, redukcję częstości napadów o 50% lub więcej w porównaniu z wartościami wyjściowymi uzyskano u 50% pacjentów leczonych zonisamidem, podczas gdy w grupie placebo taki efekt osiągnięto jedynie u 31% pacjentów.⁸

W badaniach u dzieci i młodzieży zidentyfikowano swoiste zdarzenia niepożądane charakterystyczne dla tej grupy wiekowej. Należą do nich: zmniejszenie łaknienia i masy ciała, zmniejszone stężenie wodorowęglanów, zwiększone ryzyko powstania kamieni nerkowych oraz odwodnienie. Wszystkie wymienione działania, a szczególnie zmniejszenie masy ciała, mogą mieć szkodliwy wpływ na wzrost i rozwój oraz mogą prowadzić do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia młodych pacjentów. Należy zwrócić uwagę, że dane dotyczące odległego wpływu zonisamidu na wzrost i rozwój są ograniczone, co wymaga zachowania ostrożności podczas długotrwałego stosowania leku w tej populacji pacjentów.⁹