Działania niepożądane
Zonisamid

Działania niepożądane zonisamidu

Zonisamid, jako substancja aktywna leków przeciwpadaczkowych, wykazuje szereg działań niepożądanych, które zostały zidentyfikowane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Lek Zonisamide Sandoz (dostępny w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg) podawano ponad 1200 pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych, z czego ponad 400 przyjmowało zonisamid przez co najmniej rok. Dodatkowo, zgromadzono liczne dane z obserwacji po wprowadzeniu substancji do obrotu w Japonii od roku 1989 i w USA od roku 2000.¹

Profil bezpieczeństwa

Szczególnie istotne jest, że zonisamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową. Z tego powodu może powodować ciężkie reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, charakterystyczne dla leków zawierających tę grupę chemiczną. Do takich reakcji należą: wysypka, reakcje alergiczne oraz poważne zaburzenia hematologiczne, włącznie z niedokrwistością aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu.²

W kontrolowanych badaniach dotyczących terapii wspomagającej najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: senność, zawroty głowy i jadłowstręt. Z kolei w badaniach porównujących monoterapię zonisamidem i karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu, do najczęstszych działań niepożądanych należały: zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała. Warto podkreślić, że częstość znacznie zmniejszonego stężenia wodorowęglanów w surowicy (redukcja do 5 mEq/l) wynosiła 3,8%, natomiast znaczące zmniejszenie masy ciała o co najmniej 20% obserwowano u 0,7% pacjentów.<sup data-drug="Zonisamide Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych badaniach dotyczących terapii wspomagającej, były senność, zawroty głowy i jadłowstręt. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w randomizowanym, kontrolowanym badaniu porównującym monoterapię zonisamidem i karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu, było zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała. Częstość znacznie zmniejszonego stężenia wodorowęglanów w surowicy (zmniejszenie stężenia do 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość znacznego zmniejszenia masy ciała o co najmniej 20% wynosiła 0,7%.”>3

Najniebezpieczniejsze działania niepożądane

Wśród najniebezpieczniejszych działań niepożądanych związanych z zonisamidem należy wymienić:

• Ciężkie reakcje skórne – zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz rumień wielopostaciowy⁴
• Zespół nadwrażliwości polekowej (DIHS) oraz wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi⁵
• Poważne zaburzenia hematologiczne – agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość⁶
• Rabdomioliza⁷
• Niewydolność nerek⁸
• Kwasica metaboliczna oraz nerkowa kwasica cewkowa⁹
• Zaburzenia neurologiczne – śpiączka, stan padaczkowy, złośliwy zespół neuroleptyczny¹⁰

Szczególnie niepokojącym działaniem niepożądanym są nagłe niewyjaśnione zgony pacjentów chorych na padaczkę (SUDEP – Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients), których sporadyczne przypadki obserwowano u osób przyjmujących zonisamid.¹¹

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowy wykaz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zonisamidu, ich częstość występowania oraz klasyfikację według układów i narządów:

¹²

Działania niepożądane obserwowane w monoterapii

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu porównującym skuteczność monoterapii zonisamidem i karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu, obserwowano nieco odmienny profil działań niepożądanych. Szczególną uwagę zwracają zaburzenia metaboliczne i spadek masy ciała, które mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych u pacjentów długotrwale stosujących zonisamid.¹³

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zonisamidu u 95 osób w podeszłym wieku wykazała u nich względnie większą częstość zgłoszeń obrzęku obwodowego i świądu w porównaniu z grupą pacjentów dorosłych. Dodatkowo, dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że u osób w wieku 65 lat lub starszych występuje większe ryzyko rozwinięcia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz zespołu nadwrażliwości polekowej (DIHS) w porównaniu z populacją ogólną.¹⁴

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych zonisamidu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat był zbliżony do profilu określonego dla dorosłych, jednak z pewnymi istotnymi różnicami. W bazie danych obejmującej 465 pacjentów pediatrycznych odnotowano 7 zgonów (1,5%, 14,6/1000 pacjentolat), w tym:

• 2 przypadki stanu padaczkowego (jeden związany z istotnym zmniejszeniem masy ciała)
• 1 przypadek urazu głowy/krwiaka
• 4 zgony pacjentów z historią czynnościowych deficytów neurologicznych (2 przypadki posocznicy/niewydolności narządowej, 1 przypadek SUDEP, 1 w wyniku urazu głowy)

¹⁵

Szczególnie niepokojącym zjawiskiem obserwowanym u dzieci było zmniejszenie stężenia wodorowęglanów poniżej 22 mmol/l, które wystąpiło u 70,4% dzieci leczonych zonisamidem. Stan ten wymagał leczenia, a mediana czasu trwania obniżonego stężenia wodorowęglanów wynosiła aż 188 dni.¹⁶

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od 420 dzieci (183 w wieku 6-11 lat i 237 w wieku 12-16 lat, przy średnim czasie ekspozycji około 12 miesięcy) wykazała u dzieci względnie częstsze niż u dorosłych występowanie:

• Zapalenia płuc
• Odwodnienia
• Zmniejszonego pocenia się
• Nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby
• Zapalenia ucha środkowego
• Zapalenia gardła
• Zapalenia zatok
• Zakażenia górnych dróg oddechowych
• Kaszlu
• Krwawienia z nosa
• Zapalenia błony śluzowej nosa
• Bólu w jamie brzusznej
• Wymiotów
• Wysypki
• Egzemy
• Gorączki

¹⁷

Jednocześnie odnotowano małą częstość występowania niepamięci, zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, powiększenia węzłów chłonnych oraz małopłytkowości. Szczególnie niepokojącym zjawiskiem był znaczny spadek masy ciała (o 10% lub więcej), który wystąpił u 10,7% dzieci. W niektórych przypadkach obserwowano opóźnienie w przejściu do kolejnego stadium w skali Tannera oraz w dojrzewaniu kości.¹⁸

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Zagrożenia życia

Najpoważniejsze zagrożenia związane ze stosowaniem zonisamidu obejmują stany mogące bezpośrednio zagrażać życiu pacjenta:

• Ciężkie reakcje skórne – zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka mogą prowadzić do rozległego uszkodzenia skóry, błon śluzowych i narządów wewnętrznych, a w konsekwencji do niewydolności wielonarządowej i zgonu.¹⁹
• Zaburzenia hematologiczne – agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna mogą prowadzić do ciężkich zakażeń, krwawień i niewydolności szpiku kostnego.²⁰
• Stan padaczkowy – długotrwały napad padaczkowy wymagający natychmiastowej interwencji medycznej.²¹
• Złośliwy zespół neuroleptyczny – zagrażający życiu zespół objawów obejmujący hipertermię, sztywność mięśni i zaburzenia świadomości.²²
• Rabdomioliza – rozpad mięśni prążkowanych prowadzący do uwolnienia mioglobiny i mogący skutkować ostrą niewydolnością nerek.²³
• Zaburzenia metaboliczne – ciężka kwasica metaboliczna może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, zaburzeń świadomości i niewydolności oddechowej.²⁴

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Poza stanami bezpośrednio zagrażającymi życiu, istnieją działania niepożądane zonisamidu, które wymagają szczególnej uwagi ze względu na ich potencjalne poważne konsekwencje zdrowotne:

• Zmniejszenie masy ciała – szczególnie niebezpieczne u dzieci, u których może prowadzić do opóźnienia wzrastania i dojrzewania.²⁵
• Kamica nerkowa – zonisamid zwiększa ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych, które mogą prowadzić do wodonercza i niewydolności nerek.²⁶
• Hipokaliemia – niedobór potasu może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, osłabienia mięśniowego i innych poważnych konsekwencji.²⁷
• Myśli i próby samobójcze – zaburzenia psychiczne związane z przyjmowaniem zonisamidu mogą prowadzić do zagrożenia życia pacjenta.²⁸
• Brak pocenia się – zaburzenia termoregulacji mogą prowadzić do udaru cieplnego, szczególnie u dzieci i podczas upałów.²⁹
• Zaburzenia wątroby – uszkodzenie komórek wątrobowych może prowadzić do niewydolności wątroby.³⁰

³¹

Wnioski kliniczne

Profil bezpieczeństwa zonisamidu charakteryzuje się szerokim spektrum potencjalnych działań niepożądanych, od łagodnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych po ciężkie, zagrażające życiu reakcje immunologiczne i neurologiczne. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia dzieci oraz osób w podeszłym wieku, które są bardziej narażone na wystąpienie niebezpiecznych działań niepożądanych.³²

Stosując zonisamid, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, regularnie monitorować parametry laboratoryjne (szczególnie stężenie wodorowęglanów i elektrolitów), masę ciała oraz stan psychiczny pacjenta. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężkie działania niepożądane, takie jak wysypka, gorączka, zaburzenia hematologiczne czy neurologiczne, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.³³