Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Zonisamid

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania zonisamidu

Zonisamid, będący pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i powikłań, które mogą wystąpić podczas terapii. Leczenie tym lekiem przeciwpadaczkowym powinno być prowadzone ze świadomością możliwych reakcji niepożądanych i odpowiednią strategią monitorowania pacjenta.¹

Reakcje skórne i działania niepożądane związane z grupą sulfonamidową

W trakcie leczenia zonisamidem mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona. U pacjentów, u których pojawi się niewyjaśniona wysypka, należy rozważyć odstawienie leku. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które również mogą powodować wysypki skórne.²

Ze względu na zawartość grupy sulfonamidowej, zonisamid może wywoływać silne reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym. Do tych reakcji należą:³

• Wysypka
• Reakcje alergiczne
• Ciężkie zaburzenia hematologiczne, włącznie z niedokrwistością aplastyczną (która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu)

⁴

Zaburzenia hematologiczne

Raportowano występowanie szeregu zaburzeń hematologicznych podczas terapii zonisamidem, w tym:⁵

• Agranulocytoza
• Małopłytkowość
• Leukopenia
• Niedokrwistość aplastyczna
• Pancytopenia
• Leukocytoza

⁶

Należy zaznaczyć, że brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie jednoznacznego związku między dawką i czasem trwania leczenia a występowaniem tych działań niepożądanych.⁷

Zaburzenia okulistyczne

U dorosłych, dzieci i młodzieży przyjmujących zonisamid raportowano występowanie zespołu składającego się z ostrej krótkowzroczności związanej z jaskrą wtórną zamykającego się kąta. Objawy tego zespołu obejmują:⁸

• Nagłe zmniejszenie ostrości wzroku
• Ból oczu

⁹

Badania okulistyczne mogą wykazać:¹⁰

• Krótkowzroczność
• Spłycenie komory przedniej
• Przekrwienie oczu (zaczerwienienie)
• Zwiększone ciśnienie śródgałkowe

¹¹

Wystąpienie tego zespołu może wiązać się z wysiękiem z regionu łuku brwiowego, prowadzącym do przemieszczenia do przodu soczewki i tęczówki, z jaskrą wtórną zamykającego się kąta. Objawy mogą pojawić się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia.¹²

Postępowanie w przypadku zaburzeń okulistycznych

Leczenie opisanych zaburzeń okulistycznych obejmuje:¹³

• Jak najszybsze odstawienie zonisamidu (zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego)
• Zastosowanie odpowiednich środków zmniejszających ciśnienie śródgałkowe

¹⁴

Należy pamiętać, że nieleczone podwyższone ciśnienie śródgałkowe, niezależnie od przyczyny, może prowadzić do poważnych konsekwencji, włącznie z trwałą utratą wzroku. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia zonisamidem pacjentów z chorobami oczu w wywiadzie.¹⁵

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów otrzymujących leki przeciwpadaczkowe, w tym zonisamid, w różnych wskazaniach odnotowano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań nad lekami przeciwpadaczkowymi wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko takich zachowań, choć mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany.¹⁶

U osób leczonych zonisamidem należy monitorować wystąpienie oznak myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie w razie ich pojawienia się. Pacjentom i ich opiekunom należy zalecić, aby niezwłocznie zwracali się o pomoc medyczną, jeśli wystąpią myśli lub zachowania samobójcze.¹⁷

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów leczonych zonisamidem, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych. Objawami kamicy nerkowej mogą być:¹⁸

• Kolka nerkowa
• Ból w okolicy nerek
• Ból w okolicy lędźwiowej

¹⁹

Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka kamicy nerkowej należą:²⁰

• Powstawanie kamieni w przeszłości
• Kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym
• Hiperkalciuria w wywiadzie rodzinnym

²¹

Należy zaznaczyć, że żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza jednoznacznie o powstawaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększone ryzyko może również dotyczyć pacjentów przyjmujących inne leki predysponujące do powstawania kamieni nerkowych.²²

Aby ograniczyć ryzyko kamicy nerkowej, szczególnie u osób z czynnikami predysponującymi, zaleca się zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu.²³

Kwasica metaboliczna

Leczenie zonisamidem wiąże się z występowaniem kwasicy metabolicznej z hiperchloremią i bez luki anionowej, charakteryzującej się zmniejszeniem stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy wartości referencyjnych bez przewlekłej zasadowicy oddechowej. Kwasica ta wynika ze zwiększonego wydalania wodorowęglanów w moczu na skutek hamowania anhydrazy węglanowej przez zonisamid.²⁴

Zaburzenia elektrolitowe tego typu obserwowano zarówno w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu zonisamidu do obrotu. Kwasica metaboliczna występuje na ogół we wczesnym etapie leczenia, chociaż może pojawić się również w innych okresach terapii.²⁵

Zazwyczaj dochodzi do niewielkiego lub umiarkowanego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów (średnie zmniejszenie około 3,5 mEq/l u dorosłych otrzymujących dobową dawkę 300 mg), znaczniejsze zmniejszenie występuje rzadko.²⁶

Czynniki ryzyka nasilenia kwasicy

Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w wyniku leczenia zonisamidem może się pogłębiać na skutek obecności następujących czynników:²⁷

• Choroba nerek
• Ciężkie zaburzenia oddychania
• Stan padaczkowy
• Biegunka
• Leczenie chirurgiczne
• Dieta ketogenna
• Stosowanie określonych produktów leczniczych

²⁸

Ryzyko kwasicy metabolicznej wywołanej przez zonisamid wydaje się być częstsze i poważniejsze u młodszych pacjentów. U pacjentów leczonych zonisamidem, którzy są obciążeni zwiększonym ryzykiem kwasicy na skutek współistniejących zaburzeń, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań kwasicy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na kwasicę metaboliczną należy regularnie monitorować stężenie wodorowęglanów w surowicy.²⁹

Postępowanie w kwasicy metabolicznej

W przypadku rozwinięcia się i utrzymywania kwasicy metabolicznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie zonisamidu ze względu na możliwość wystąpienia osteopenii. Jeśli mimo utrzymującej się kwasicy zdecydowano o kontynuowaniu leczenia zonisamidem, należy rozważyć podawanie leków alkalizujących.³⁰

Hiperamonemia i encefalopatia

Kwasica metaboliczna może prowadzić do hiperamonemii, której występowanie (z encefalopatią lub bez) zgłaszano podczas leczenia zonisamidem. Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów:³¹

• Przyjmujących jednocześnie inne leki mogące wywołać hiperamonemię (np. kwas walproinowy)
• Z zaburzeniami cyklu mocznikowego
• Z osłabioną aktywnością mitochondriów w wątrobie

³²

U pacjentów, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się rozważenie encefalopatii na tle hiperamonemii i oznaczenie stężenia amoniaku.³³

Stosowanie z inhibitorami anhydrazy węglanowej

Należy zachować ostrożność podczas stosowania zonisamidu u dorosłych pacjentów jednocześnie otrzymujących inhibitory anhydrazy węglanowej, takie jak topiramat lub acetazolamid, ponieważ brak jest wystarczających danych, które pozwoliłyby wykluczyć ryzyko interakcji farmakodynamicznych.³⁴

Udar cieplny

Opisywano przypadki zmniejszonego pocenia się i zwiększenia temperatury ciała podczas stosowania zonisamidu, głównie u dzieci i młodzieży. U dorosłych pacjentów należy zachować ostrożność, jeśli zonisamid jest przepisywany razem z innymi produktami leczniczymi predysponującymi do zaburzeń homeostazy cieplnej, takimi jak:³⁵

• Inhibitory anhydrazy węglanowej
• Produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym

³⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów otrzymujących zonisamid, u których wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia trzustki, zaleca się kontrolowanie aktywności lipazy i amylazy trzustkowej. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki bez innej oczywistej przyczyny, należy rozważyć zakończenie podawania zonisamidu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.³⁷

Rabdomioliza

U pacjentów otrzymujących zonisamid, u których wystąpią silne bóle mięśni i/lub osłabienie (z gorączką lub bez gorączki), zaleca się oznaczenie markerów uszkodzenia mięśni, w tym aktywności kinazy kreatynowej oraz aldolazy w surowicy. W razie stwierdzenia zwiększonej aktywności tych enzymów i braku innych oczywistych przyczyn, takich jak uraz lub napady typu grand mal, należy rozważyć zakończenie podawania zonisamidu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.³⁸

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia zonisamidem oraz przez jeden miesiąc po jego zakończeniu. Zonisamidu nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i tylko gdy możliwa korzyść z leczenia uzasadnia ryzyko dla płodu.³⁹

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczne informacje na temat możliwego wpływu zonisamidu na płód. Przed rozpoczęciem leczenia należy szczegółowo omówić z pacjentką związany z terapią bilans zagrożeń i korzyści.⁴⁰

Pacjentki planujące ciążę powinny skonsultować się ze specjalistą w celu weryfikacji sposobu leczenia zonisamidem i rozważenia innych opcji terapeutycznych. Lekarz prowadzący leczenie zonisamidem powinien upewnić się, że pacjentka uzyskała pełną informację o konieczności stosowania właściwej, skutecznej metody zapobiegania ciąży i powinien przeanalizować trafność doboru doustnego środka antykoncepcyjnego lub dawek składników doustnego środka antykoncepcyjnego w odniesieniu do stanu klinicznego danej pacjentki.⁴¹

Wpływ na masę ciała

Zonisamid może powodować zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których stosowanie zonisamidu prowadzi do zmniejszenia masy ciała lub niedowagi, można rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych lub zwiększenie spożycia pokarmów. W przypadku znacznego niepożądanego zmniejszenia masy ciała należy rozważyć odstawienie zonisamidu. Zmniejszenie masy ciała może być poważniejsze u dzieci.⁴²

Napady drgawkowe podczas odstawiania leku

Przerwanie stosowania zonisamidu u pacjentów z padaczką wymaga stopniowego zmniejszania dawki, zgodnie z aktualnymi zasadami praktyki klinicznej, aby ograniczyć ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych w trakcie odstawiania leku. Należy zachować szczególną ostrożność podczas odstawiania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych stosowanych jednocześnie z zonisamidem, ponieważ istnieją jedynie niepełne dane dotyczące odstawiania tych leków w ustabilizowanej terapii skojarzonej, w celu rozpoczęcia monoterapii zonisamidem.⁴³