mutacja K65R
Mutacja K65R to istotna zmiana genetyczna w genie odwrotnej transkryptazy wirusa HIV, która polega na zastąpieniu lizyny (K) w pozycji 65 arginina (R). Ta mutacja jest kluczowym mechanizmem oporności na leki przeciwretrowirusowe z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI).
Mutacja K65R najczęściej pojawia się podczas terapii z zastosowaniem tenofowiru, abakawiru, dydanozyny i stawudyny. Jej obecność zmniejsza podatność wirusa na działanie tych leków poprzez zmianę zdolności enzymu odwrotnej transkryptazy do włączania analogów nukleozydów do syntetyzowanego DNA wirusa.
Klinicznie, wykrycie mutacji K65R u pacjenta zakażonego HIV wskazuje na potrzebę modyfikacji schematu terapeutycznego. Warto podkreślić, że ta mutacja zazwyczaj nie powoduje krzyżowej oporności na zydowudynę (AZT), co może być wykorzystane w strategii leczenia pacjentów z opornością na inne NRTI.
Monitorowanie występowania mutacji K65R jest istotnym elementem opieki nad pacjentami z HIV, szczególnie w kontekście doboru skutecznej terapii antyretrowirusowej. Rutynowe badania genotypowe oporności pomagają w identyfikacji tej mutacji i optymalizacji leczenia.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Tenofovir Synoptis 245 mg
Tenofovir Synoptis, będący fumaratem tenofowiru dizoproksylu, jest nukleozydowym/nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, stosowanym w terapii zakażeń HIV-1 oraz HBV. Po wchłonięciu i przemianie do aktywnego metabolitu – difosforanu tenofowiru – lek działa jako obligatoryjny terminator łańcucha DNA, hamując odwrotną transkryptazę wirusa. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych PBMC oraz 50 godzin w PBMC w stanie spoczynku. EC₅₀ dla szczepu dzikiego HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l, a dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B w PBMC 1,1 μmol/l. Tenofovir wykazuje również aktywność przeciwwirusową wobec HIV-2 (EC₅₀ 4,9 μmol/l) oraz różnych podtypów HIV-1 w monocytach. W badaniach in vitro stężenia do 300 μmol/l nie wpływają na syntezę mitochondrialnego DNA ani produkcję kwasu mlekowego, co wskazuje na niski potencjał toksyczności mitochondrialnej.
difosforan tenofowiru, fumaran tenofowiru dizoproksylu, inhibitor nukleozydowy, jednojądrowe komórki krwi obwodowej, komórki limfoidalne, mitochondrialne DNA, mutacja K65R, mutacje związane z analogami tymidyny, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, odpowiedź na terapię, odwrotna transkryptaza HIV-1, PBMC, podtypy HIV-1, polimeraza HBV, TAM, Tenofovir Synoptis, terminator łańcucha DNA - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Tenofovir Zentiva 245 mg
Tenofovir Zentiva, zawierający fumaran tenofowiru dizoproksylu, jest nukleozydowym/nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy o kodzie ATC J05AF07, stosowanym w terapii zakażeń HIV i HBV. Po podaniu doustnym, prolek ulega biotransformacji do aktywnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, który działa jako terminator łańcucha DNA wirusa. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 10 godzin w pobudzonych jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) oraz 50 godzin w komórkach spoczynkowych, co zapewnia długotrwałe działanie przeciwwirusowe. Mechanizm działania obejmuje konkurencję z naturalnymi substratami enzymów odwrotnej transkryptazy HIV-1 oraz polimerazy HBV oraz zakończenie syntezy DNA wirusa, przy minimalnym wpływie na polimerazy komórkowe i niskim ryzyku toksyczności mitochondrialnej.
biotransformacja, difosforan tenofowiru, fumaran tenofowiru dizoproksylu, jednojądrowa komórka krwi obwodowej, lek przeciwretrowirusowy, mutacja K65R, mutacja K70E, nukleozydowy i nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, odwrotna transkryptaza HIV-1, polimeraza HBV, stężenie tenofowiru, terminator łańcucha DNA, toksyczność mitochondrialna, wartość EC50 - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg
Tenofowir dizoproksyl, będący nukleozydowym i nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ATC: J05 AF07), jest prolekiem wykazującym aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1, HIV-2 oraz HBV. Po wchłonięciu ulega konwersji do aktywnego difosforanu tenofowiru, który działa jako obligatoryjny terminator łańcucha DNA, hamując replikację wirusową. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu wynosi około 10 godzin w komórkach aktywowanych oraz 50 godzin w spoczynkowych PBMC, co umożliwia utrzymanie terapeutycznych stężeń leku. W badaniach in vitro EC50 dla szczepu HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l, a dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B w PBMC 1,1 μmol/l. Tenofowir wykazuje również aktywność wobec podtypów A, C, D, E, F, G, O HIV-1 oraz HIV-2 (EC50 = 4,9 μmol/l). Lek charakteryzuje się selektywnością wobec enzymów wirusowych i nie wykazuje istotnej toksyczności mitochondrialnej przy stężeniach do 300 μmol/l.
aktywność przeciwwirusowa, difosforan tenofowiru, fumaran dizoproksylu tenofowiru, inhibitor odwrotnej transkryptazy, jednojądrowe komórki krwi obwodowej, laktoza jednowodna, lek przeciwretrowirusowy, monocyty, mutacja K65R, mutacje związane z analogami tymidyny, odwrotna transkryptaza, odwrotna transkryptaza HIV-1, PBMC, polimeraza HBV, replikacja wirusa, tenofowir dizoproksyl, toksyczność mitochondrialna - Leksykon substancji czynnych
Tenofowir – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tenofowir dizoproksyl jest stosowany w terapii zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), jednak wymaga ścisłego monitorowania ze względu na potencjalne działania niepożądane, zwłaszcza nefrotoksyczność i zaburzenia mineralizacji kości. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić klirens kreatyniny, a następnie regularnie kontrolować czynność nerek oraz stężenie fosforanów w surowicy, szczególnie jeśli stężenie fosforanów spadnie poniżej 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min. W takich przypadkach konieczna jest ponowna ocena funkcji nerek, a przy dalszym pogorszeniu rozważyć przerwanie terapii. Tenofowir dizoproksyl nie powinien być stosowany jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi tenofowir lub adefowirem dipiwoksylem, a także niezalecane jest łączenie z dydanozyną. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością przerwanie terapii może prowadzić do dekompensacji, dlatego wymagana jest szczególna ostrożność.
adefowir dipiwoksyl, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroba Gravesa-Basedowa, dekompensacja czynności wątroby, gęstość mineralna kości, HBV, HCV, hipofosfatemia, inhibitor proteazy, klirens kreatyniny, lamiwudyna i abakawir, ledipaswir/sofosbuwir, marskość wątroby, martwica kości, mutacja K65R, nadmiar mleczanów, niesteroidowe leki przeciwzapalne, niewydolność nerek, osteomalacja, osteoporoza, Pneumocystis jirovecii, profilaktyka przedekspozycyjna, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, sofosbuwir/welpataswir, tenofowir dizoproksyl, terapia przeciwretrowirusowa, wirus zapalenia wątroby typu C, woksylaprewir, zaburzenia czynności mitochondriów, zakażenia przenoszone drogą płciową, zakażenie HIV-1, zakażenie prątkami, zaostrzenie zapalenia wątroby, zespół Fanconiego, zespół reaktywacji immunologicznej, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Tenofovir disoproxil Aurovitas 245 mg
Tenofowir disoproksyl fumaranu, będący nukleozydowym/nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ATC: J05AF07), jest prolekiem przekształcanym w aktywny metabolit – difosforan tenofowiru. Ten ostatni działa jako obligatoryjny terminator łańcucha DNA, hamując odwrotną transkryptazę HIV-1 oraz polimerazę HBV poprzez konkurowanie z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi około 10 godzin w pobudzonych PBMC i do 50 godzin w komórkach spoczynkowych, co zapewnia długotrwałe działanie przeciwwirusowe. W badaniach in vitro EC50 dla szczepu HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l, a dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B w PBMC – 1,1 μmol/l. Tenofowir wykazuje również aktywność przeciwko różnym podtypom HIV-1 (A, C, D, E, F, G, O) oraz HIV-2 (EC50 = 4,9 μmol/l). Profil bezpieczeństwa jest korzystny, gdyż tenofowir nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani produkcję kwasu mlekowego w stężeniach do 300 μmol/l.
aktywność przeciwwirusowa, deoksyrybonukleotyd, difosforan tenofowiru, inhibitor nukleozydowy, jednojądrowa komórka krwi obwodowej, mitochondrialne DNA, mutacja K65R, nukleozydowy i nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, odwrotna transkryptaza HIV-1, oporność krzyżowa, oporność wirusowa, PBMC, polimeraza HBV, TAM, tenofowir, tenofowir disoproksyl, terapia przeciwretrowirusowa, toksyczność mitochondrialna - Leksykon substancji czynnych
Tenofowir – Właściwości farmakodynamiczne
Tenofowir dizoproksyl jest prolekiem, który w organizmie przekształca się do aktywnego metabolitu – dwufosforanu tenofowiru, będącego analogiem monofosforanu adenozyny. Mechanizm działania polega na kompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV-1 oraz polimerazy HBV, co prowadzi do zakończenia łańcucha DNA i zahamowania replikacji wirusa. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi 10 godzin w pobudzonych PBMC oraz do 50 godzin w komórkach spoczynkowych. Wartości EC50 dla laboratoryjnego szczepu HIV-1IIIB wynoszą 1-6 μmol/l, a dla pierwotnych izolatów HIV-1 podtypu B – 1,1 μmol/l. Tenofowir wykazuje również aktywność przeciwwirusową wobec różnych podtypów HIV-1 oraz HIV-2 (EC50 = 4,9 μmol/l). W przypadku HBV, EC50 wynosi 0,14-1,5 μmol/l, przy CC50 > 100 μmol/l, co świadczy o wysokim indeksie terapeutycznym. W badaniach klinicznych dawka 245 mg tenofowiru dizoproksylu wykazała skuteczność u pacjentów z opornością na inhibitory nukleozydowe, choć obecność mutacji K65R i mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM) może obniżać wrażliwość wirusa na lek.
aktywność AlAT, antygen HBeAg, difosforan tenofowiru, inhibitor odwrotnej transkryptazy, inhibitor proteazy, jednojądrowe komórki krwi obwodowej, komórki HepG2, leczenie przeciwretrowirusowe, monocyty, mutacja K65R, mutacja M184V, mutacje TAM, niewyrównana czynność wątroby, odpowiedź biochemiczna, odpowiedź serologiczna, odwrotna transkryptaza HIV-1, oporność na entekawir, oporność na lamiwudynę, PBMC, polimeraza HBV, profilaktyka przedekspozycyjna, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, tenofowir, tenofowir dizoproksyl, terminator łańcucha DNA, ujemny HBeAg, wirus niedoboru odporności, wyrównana czynność wątroby, zapalenie wątroby typu B - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Ictady 245 mg
Tenofowir dizoproksylu, obecny w leku Ictady w formie bursztynianu, jest nukleozydowym/nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ATC: J05AF07) stosowanym w terapii zakażeń HIV oraz HBV. Po wchłonięciu ulega przemianie do aktywnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, który działa jako obligatoryjny terminator łańcucha DNA, hamując odwrotną transkryptazę HIV-1 oraz polimerazę HBV. Okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi około 10 godzin w pobudzonych PBMC oraz 50 godzin w komórkach w stanie spoczynku. Lek wykazuje selektywność wobec enzymów wirusowych, z minimalnym wpływem na polimerazy komórkowe α, β i γ, co potwierdza jego korzystny profil bezpieczeństwa, w tym brak wpływu na syntezę mitochondrialnego DNA i produkcję kwasu mlekowego przy stężeniach do 300 μmol/l in vitro.
bursztynian tenofowiru dizoproksylu, difosforan tenofowiru, jednojądrzaste komórki krwi obwodowej, komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, leki przeciwretrowirusowe, mitochondrialne DNA, mutacja K65R, mutacja K70E, nukleozydowy i nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, odwrotna transkryptaza HIV-1, polimeraza HBV, stężenie tenofowiru, synteza mitochondrialnego DNA, tenofowir dizoproksylu - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Abacavir Accord 300 mg
Abakawir, będący nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) o kodzie ATC J05AF06, wykazuje silne i selektywne działanie przeciwwirusowe wobec HIV-1 i HIV-2 poprzez hamowanie enzymu odwrotnej transkryptazy, co prowadzi do przerwania replikacji wirusa. Mechanizm oporności obejmuje mutacje w kodonach M184V, K65R, L74V i Y115F, które rozwijają się powoli i wymagają kumulacji mutacji dla klinicznie istotnego wzrostu wartości EC50. W badaniach klinicznych częstość mutacji M184V/I wynosiła 54%, a mutacje L74V, K65R i Y115F były rzadsze (odpowiednio 5%, 1% i 1%). Dodanie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało selekcję mutacji L74V i K65R. Oporność fenotypowa na abakawir wymaga obecności mutacji M184V wraz z innymi mutacjami lub mnogimi mutacjami analogów tymidyny (TAM). Krzyżowa oporność na inne klasy leków przeciwwirusowych jest mało prawdopodobna, co podkreśla znaczenie abakawiru w terapii skojarzonej.
abakawir, analog tymidyny, cykl replikacji wirusa, efawirenz, HIV-1 RNA, inhibitor proteazy, kodon odwrotnej transkryptazy, lamiwudyna, leczenie przeciwretrowirusowe, mutacja analogów tymidyny, mutacja K65R, mutacja M184V, nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, niepowodzenie wirusologiczne, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, odwrotna transkryptaza, oporność krzyżowa, oporność na abakawir, płyn mózgowo-rdzeniowy, RNA HIV-1, supresja wirusa, tenofowir, terapia antyretrowirusowa, wirus ludzkiego niedoboru odporności, zespół otępienny, zydowudyna