Właściwości farmakodynamiczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofovir Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, a dokładniej do podgrupy nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Produkt leczniczy posiada kod ATC: J05AF07, co klasyfikuje go w odpowiedniej grupie leków przeciwwirusowych.¹

Mechanizm działania

Fumaran tenofowiru dizoproksylu, który jest składnikiem aktywnym produktu Tenofovir Zentiva, stanowi sól kwasu fumarowego i działa jako prekursor właściwej substancji czynnej. Po podaniu doustnym, tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, a następnie ulega biotransformacji do tenofowiru, będącego analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). W kolejnym etapie przemian metabolicznych, przy udziale konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych, tenofowir przekształca się w swój aktywny metabolit – difosforan tenofowiru, który jest obligatoryjnym terminatorem łańcucha DNA.²

Istotną właściwością farmakodynamiczną tenofowiru jest jego stabilność wewnątrzkomórkowa. Okres półtrwania difosforanu tenofowiru w komórkach zależy od ich stanu aktywacji i wynosi odpowiednio:

• 10 godzin w pobudzonych jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC)
• 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej

Ta stosunkowo długa obecność aktywnego metabolitu w komórkach warunkuje skuteczność terapeutyczną leku.³

Rezultat działania farmakodynamicznego

Difosforan tenofowiru wykazuje podwójny mechanizm hamowania enzymów wirusowych. Po pierwsze, konkuruje bezpośrednio z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym o miejsce wiązania w centrum aktywnym enzymów wirusowych: odwrotnej transkryptazy HIV-1 oraz polimerazy HBV. Po drugie, po wbudowaniu się do łańcucha DNA powoduje jego zakończenie, uniemożliwiając dalszą syntezę materiału genetycznego wirusa.⁴

Istotnym aspektem bezpieczeństwa tenofowiru jest jego ograniczony wpływ na ludzkie polimerazy komórkowe. Difosforan tenofowiru jest jedynie słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Badania in vitro potwierdziły, że tenofowir w stężeniach do 300 μmol/l nie wywiera istotnego wpływu na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego, co zmniejsza ryzyko toksyczności mitochondrialnej.⁵

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania aktywności przeciwwirusowej tenofowiru w warunkach laboratoryjnych wykazały jego skuteczność przeciwko różnym szczepom wirusa HIV. Stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l w liniach komórek limfoidalnych. W przypadku pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC), wartość EC50 wynosi 1,1 μmol/l.⁶

Tenofowir charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwwirusowego, wykazując aktywność wobec:

• Pierwotnych szczepów HIV-1 różnych podtypów (A, C, D, E, F, G oraz O) w pierwotnych komórkach monocytów/makrofagów
• Wirusa HIVBaL
• Wirusa HIV-2, z wartością EC50 wynoszącą 4,9 μmol/l w komórkach MT-4

Ta szeroka aktywność przeciwwirusowa ma istotne znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę różnorodność genetyczną wirusów HIV występujących w populacji pacjentów.⁷

Oporność na tenofowir

W trakcie badań laboratoryjnych oraz obserwacji klinicznych zidentyfikowano mechanizmy oporności na tenofowir. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir, charakteryzujące się obecnością mutacji K65R w genie odwrotnej transkryptazy. Ze względu na zmniejszoną skuteczność terapeutyczną, należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, u których zidentyfikowano szczepy z mutacją K65R.⁸

Badania wykazały również, że pod wpływem tenofowiru może dochodzić do selekcji kolejnej mutacji – K70E w genie odwrotnej transkryptazy HIV-1. Mutacja ta powoduje niewielkie zmniejszenie wrażliwości wirusa na tenofowir, ale jest istotna z punktu widzenia monitorowania skuteczności terapii i ewentualnego rozwoju oporności.⁹