Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tenofovir Zentiva 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tenofovir Zentiva

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla tenofowiru dizoproksylu w postaci fumaranu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku przed zastosowaniem go u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wyników badań nieklinicznych w różnych aspektach bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (szczury, psy i małpy) przy narażeniu większym lub równym ekspozycji osiąganej w warunkach klinicznych zaobserwowano następujące główne efekty toksyczne:²

• Toksyczne działanie na nerki – zaobserwowano negatywny wpływ na funkcje nerek
• Toksyczne oddziaływanie na kościec – objawiające się jako osteomalacja u małp oraz zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD) u szczurów i psów
• Zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy – efekt powiązany z zaburzeniami mineralizacji kości

Szczegółowa charakterystyka toksyczności kostnej

Toksyczne oddziaływanie na układ kostny wykazywało zależność od wieku i wielkości narażenia na substancję aktywną:³

• U młodych dorosłych szczurów i psów – efekty toksyczne pojawiały się przy narażeniu 5-krotnie większym od narażenia występującego u dzieci, młodzieży lub dorosłych pacjentów
• U młodocianych zakażonych małp – toksyczność kostna występowała przy bardzo dużym narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większym od narażenia u pacjentów)
• Rodzaj zmian: osteomalacja (małpy) oraz zmniejszona gęstość mineralna kości (szczury i psy)

Dane z badań na szczurach i małpach sugerują, że mechanizm toksyczności kostnej prawdopodobnie wiąże się ze zmniejszonym wchłanianiem fosforanów w jelicie cienkim, co wtórnie może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD).⁴

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego tenofowiru dizoproksylu przyniosła złożone wyniki w różnych testach:⁵

• Wyniki dodatnie: test in vitro na chłoniaku mysim
• Wyniki niejednoznaczne: w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a
• Słabo dodatnie wyniki: w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Wyniki ujemne: analiza in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono badania rakotwórczości po podaniu doustnym u szczurów i myszy. Zaobserwowano jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy u myszy, ale tylko po zastosowaniu skrajnie wysokich dawek tenofowiru. Badacze ocenili, że prawdopodobieństwo znaczenia tych guzów dla ludzi jest niskie.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały brak negatywnego wpływu tenofowiru dizoproksylu na:⁷

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Przebieg ciąży
• Parametry płodu

Należy jednak zauważyć, że w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej zaobserwowano negatywny wpływ na potomstwo w postaci zmniejszenia wskaźnika żywotności i masy ciała młodych. Efekt ten występował jednak przy zastosowaniu dawek, które były toksyczne również dla organizmu matki.⁸

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzono również analizę wpływu tenofowiru dizoproksylu na środowisko naturalne. Badania wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej główne metabolity charakteryzują się znaczną trwałością w środowisku, co może stanowić potencjalne ryzyko ekologiczne.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na kilka obszarów potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w szczególności w odniesieniu do funkcji nerek, metabolizmu kostnego oraz gospodarki fosforanowej. Obserwacje te mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej i powinny być uwzględniane podczas monitorowania pacjentów leczonych produktem Tenofovir Zentiva. Jednocześnie warto podkreślić, że efekty toksyczne w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy narażeniu znacząco wyższym niż stosowane w praktyce klinicznej u ludzi.¹⁰