Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Tenofovir Zentiva

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Tenofovir Zentiva konieczne jest uwzględnienie szeregu istotnych kwestii klinicznych, które mogą wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy zachować podczas stosowania tego produktu leczniczego.¹

Uwagi ogólne i zapobieganie transmisji wirusa HBV

Przed wdrożeniem terapii tenofowirem dizoproksylem u pacjentów z zakażeniem HBV konieczne jest przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku przeciwciał HIV. Pacjenci powinni być świadomi, że stosowanie leku Tenofovir Zentiva nie zapobiega przenoszeniu wirusa HBV poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy przestrzegać odpowiednich środków ostrożności w celu minimalizacji ryzyka transmisji zakażenia.²

Zasady łączenia z innymi produktami leczniczymi

Należy unikać równoczesnego podawania leku Tenofovir Zentiva z produktami zawierającymi tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie z adefowirem dipiwoksylu. Nie zaleca się równoczesnego podawania dydanozyny z tenofowirem dizoproksylem.³

Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem lub z lamiwudyną i dydanozyną zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV.⁴

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Nefrotoksyczność i monitorowanie czynności nerek

Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki, a jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek. W praktyce klinicznej obserwowano: niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego).⁵

Zaleca się następujący schemat monitorowania czynności nerek:

• U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem należy obliczyć klirens kreatyniny
• Monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po 2-4 tygodniach leczenia
• Kolejne badanie po 3 miesiącach leczenia
• Następnie monitorowanie co 3-6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzenia czynności nerek
• U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek wymagane jest częstsze monitorowanie⁶

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u dorosłych

W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości w badaniach czynności nerek u pacjentów przyjmujących tenofowiru dizoproksyl należy postępować według poniższych zasad:

• Jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min, konieczna jest ponowna ocena czynności nerek w ciągu jednego tygodnia
• Należy wówczas oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu
• Jeśli klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem
• Przerwanie leczenia należy rozważyć również w przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano innej przyczyny⁷

Terapie skojarzone a ryzyko nefrotoksyczności

Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowania leku Tenofovir Zentiva z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym. Wskazane jest unikanie równoczesnego stosowania lub zachowanie niewielkiego odstępu czasowego w podawaniu następujących produktów leczniczych:

• Aminoglikozydy
• Amfoterycyna B
• Foskarnet
• Gancyklowir
• Pentamidyna
• Wankomycyna
• Cydofowir
• Interleukina-2⁸

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z wyżej wymienionymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). U pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po podaniu dużej dawki pojedynczej lub po wielokrotnym podaniu NLPZ.⁹

Zwiększone ryzyko zaburzenia czynności nerek obserwowano również u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności nerek. U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć zasadność równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.¹⁰

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4. Przykładem takiego leku jest cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym. Jeśli stosowanie tych leków jest konieczne, zaleca się cotygodniowe monitorowanie czynności nerek.¹¹

Stosowanie u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek

Bezpieczeństwo tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostało zbadane w bardzo ograniczonym stopniu. U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym pacjentów poddawanych hemodializie, dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu. Z tego powodu lek ten należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia.¹²

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek.¹³

Wpływ na kości u dorosłych i związane z tym zalecenia

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmiany w obrębie kości, w tym osteomalację, która może objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości i niekiedy przyczyniać się do złamań. Zaburzenia te mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki.¹⁴

W badaniach klinicznych z użyciem tenofowiru dizoproksylu z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia.¹⁵

Najbardziej wyrażone zmniejszenie wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą lub z historią złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.¹⁶

Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację specjalistyczną.¹⁷

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Brak jest pełnych danych dotyczących długotrwałego wpływu toksycznego tenofowiru dizoproksylu na kości i nerki u dzieci i młodzieży. Nie można również w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego w tej grupie pacjentów. Z tego względu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, właściwego monitorowania podczas terapii oraz oceny potrzeby suplementacji.¹⁸

Monitorowanie czynności nerek u dzieci i młodzieży

U zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 zgłaszano działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu.¹⁹

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży należy monitorować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii tenofowirem dizoproksylem.²⁰

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u dzieci i młodzieży

W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wartości fosforanów w surowicy u pacjentów pediatrycznych, należy:

• Jeżeli potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek
• Oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu
• W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek, przeprowadzić konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia
• Rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem w przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano innej przyczyny²¹

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub należy je przerwać, jeśli zaburzenia czynności nerek wystąpią w czasie leczenia.²²

Wpływ na kości u dzieci i młodzieży

Tenofovir Zentiva może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). Wpływ zmian związanych z tenofowirem dizoproksylem na długotrwały stan zdrowotny kości i ryzyko złamań w przyszłości nie jest w pełni poznany.²³

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i/lub nefrologiem.²⁴

Choroby wątroby i zaostrzenie zapalenia wątroby

Pacjenci ze szczególnymi chorobami wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu są ograniczone w następujących grupach pacjentów:

• Pacjenci po przeszczepie wątroby
• Pacjenci zakażeni HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT)²⁶

  Zaostrzenie zapalenia wątroby w trakcie i po leczeniu

  Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, tym zwiększeniom aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby.²⁷

  Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia.²⁸

  Zaostrzenie zapalenia wątroby jest również częstym zjawiskiem po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne.²⁹

  Po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie monitorować czynność wątroby przez co najmniej 6 miesięcy, zarówno poprzez badania kliniczne, jak i laboratoryjne. W razie konieczności uzasadnione może być wznowienie leczenia.³⁰

  U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.³¹

  U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne.³²

  Współistniejące zakażenia i leczenie skojarzone

  Postępowanie w przypadku współistniejących zakażeń wirusowych

  Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D.³³

  U pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV tenofowiru dizoproksyl należy stosować wyłącznie jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby zminimalizować ryzyko rozwoju oporności na HIV.³⁴

  U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.³⁵

  Stosowanie z lekami przeciwwirusowymi w leczeniu WZW C

  Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z określonymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu WZW C powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu. Dotyczy to następujących kombinacji:

  • Ledipaswir/sofosbuwir
  • Sofosbuwir/welpataswir
  • Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir³⁶

  Efekt ten jest szczególnie widoczny podczas jednoczesnego stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

  Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem wyżej wymienionych leków przeciw HCV i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek.³⁷

  Pacjentów przyjmujących takie połączenia leków należy ściśle obserwować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych z tenofowirem dizoproksylem.³⁸

  Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności

  Masa ciała i parametry metaboliczne

  Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W niektórych przypadkach istnieją dowody na związek zmian stężenia lipidów z zastosowanym leczeniem. Zwiększenie masy ciała nie wykazuje jednak jednoznacznego powiązania z konkretną terapią.³⁹

  W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.⁴⁰

  Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

  Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów. Najbardziej wyraźny wpływ obserwuje się w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano przypadki zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.⁴¹

  Główne zaobserwowane działania niepożądane to:

  • Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
  • Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy)
  • Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania)⁴²

  Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.⁴³

  Powyższe informacje nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.⁴⁴

  Zespół reaktywacji immunologicznej

  U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe zakażenia lub patogeny oportunistyczne. Reakcja ta może prowadzić do wystąpienia ciężkich objawów klinicznych lub nasilenia istniejących objawów.⁴⁵

  Typowe przykłady takich reakcji to:

  • Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
  • Uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
  • Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii⁴⁶

  Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania odpowiedniego leczenia w razie konieczności.⁴⁷

  W przebiegu reaktywacji immunologicznej zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁴⁸

  Martwica kości

  Mimo iż etiologia martwicy kości jest uznawana za wieloczynnikową (związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki tego schorzenia, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub stosujących CART.⁴⁹

  Pacjentów należy poinformować, by zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia następujących objawów:

  • Bóle w stawach
  • Sztywność stawów
  • Trudności w poruszaniu się⁵⁰

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Nie przeprowadzono badań tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W tej grupie wiekowej istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Tenofovir Zentiva u osób w podeszłym wieku.⁵¹

  Substancje pomocnicze

  Tenofovir Zentiva zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁵²

  Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵³