Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, pełniącym rolę prekursora leku, który w warunkach in vivo szybko ulega przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Po wniknięciu do komórki tenofowir przekształcany jest do monofosforanu tenofowiru, a następnie do aktywnego metabolitu – difosforanu tenofowiru.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV, tenofowiru dizoproksyl zostaje szybko wchłonięty i przekształcony do tenofowiru. U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących wielokrotne dawki leku obserwowano następujące średnie parametry farmakokinetyczne tenofowiru (z uwzględnieniem współczynnika zmienności):²

• Cmax: 326 (36,6%) ng/ml
• AUC: 3324 (41,2%) ng·h/ml
• Cmin: 64,4 (39,4%) ng/ml

Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu na czczo wynosi około 25%. Podanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów istotnie zwiększa biodostępność, prowadząc do zwiększenia wartości AUC o około 40% i Cmax o około 14%. U pacjentów, którzy przyjęli pierwszą dawkę leku po posiłku, mediana Cmax w surowicy mieściła się w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Co istotne, podanie leku z lekkim posiłkiem nie wywiera znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej, co potwierdzają badania przedkliniczne. Wiązanie z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro jest niewielkie i wynosi mniej niż 0,7% przy stężeniach 0,01-25 μg/ml.⁴

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu cytochromu P450 (CYP450). Ponadto, tenofowir w stężeniach znacznie przewyższających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane in vivo nie hamuje metabolizmu leków przebiegającego z udziałem głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).⁵

W przypadku tenofowiru dizoproksylu w stężeniu 100 μmol/l zaobserwowano jedynie niewielki wpływ na izoenzym CYP1A1/2, gdzie wystąpił mały (6%), ale statystycznie istotny spadek metabolizmu substratu tego izoenzymu. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między tenofowirem dizoproksylem a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy CYP450 jest niewielkie.⁶

Eliminacja

Tenofowir jest wydalany przede wszystkim przez nerki, zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywny transport kanalikowy. Po podaniu dożylnym 70-80% dawki zostaje wydalone w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens tenofowiru szacuje się na około 230 ml/h/kg mc. (około 300 ml/min). Klirens nerkowy wynosi około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego, wskazując na istotną rolę aktywnego wydalania kanalikowego w eliminacji tenofowiru.⁷

Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Badania wskazują, że mechanizm czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru obejmuje wpływ do komórki bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4).⁸

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru nie wykazują zależności od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie od 75 do 600 mg. Ponadto, farmakokinetyka leku nie ulega zmianie przy wielokrotnym podawaniu na żadnym poziomie dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych pacjentów

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).¹⁰

Płeć

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet są ograniczone, jednak nie wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce związane z płcią pacjenta.¹¹

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzano specyficznych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych.¹²

Dzieci i młodzież

Zakażenie HIV-1: Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastolatków (w wieku 12 do <18 lat) zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg. Średnie wartości (± odchylenie standardowe) Cmax i AUCtau wynosiły odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Narażenie na tenofowir u tych pacjentów otrzymujących doustnie 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę było porównywalne z narażeniem u dorosłych otrzymujących taką samą dawkę.<sup data-drug="Tenofovir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="HIV-1: Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 13

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: U nastolatków (w wieku 12 do <18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową 245 mg tenofowiru dizoproksylu, narażenie na tenofowir w stanie stacjonarnym było zbliżone do obserwowanego u dorosłych przyjmujących tę samą dawkę leku.<sup data-drug="Tenofovir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: Narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 14

U dzieci w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (w postaci tabletek lub granulatu) do maksymalnej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu, narażenie na tenofowir było porównywalne z narażeniem występującym u dzieci w tym samym wieku zakażonych HIV-1, które otrzymywały tę samą dawkę.<sup data-drug="Tenofovir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do 15

Brak badań farmakokinetycznych dla tenofowiru dizoproksylu w tabletkach 245 mg u dzieci poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru oceniono po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, określonymi na podstawie wartości klirensu kreatyniny (CrCl). Badane grupy obejmowały pacjentów z:^{80 ml/min; łagodne zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min).”>17}

• prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min)
• łagodnymi zaburzeniami (CrCl = 50-79 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami (CrCl = 30-49 ml/min)
• ciężkimi zaburzeniami (CrCl = 10-29 ml/min)

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) wzrastało wraz z pogarszaniem się funkcji nerek, osiągając następujące wartości:^{80 ml/min do 3064 (30%) ng h/ml, 6009 (42%) ng h/ml i 15 985 (45%) ng h/ml u osób z odpowiednio: łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.”>18}

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących lek w zaleconych dawkach z wydłużonymi przerwami między dawkami należy spodziewać się wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych poziomów Cmin w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało w pełni określone.¹⁹

U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD) (CrCl <10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru między zabiegami hemodializy znacząco wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax wynoszące 1 032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h rzędu 42 857 ng·h/ml.<sup data-drug="Tenofovir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl 20

Dla dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów z ESRD wymagających dializy zaleca się modyfikację przerw między dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny <10 ml/min ani u pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub innymi metodami dializy.<sup data-drug="Tenofovir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD i wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.2). Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny 21

Brak danych dotyczących farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, co uniemożliwia ustalenie zaleceń dawkowania dla tej grupy pacjentów.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podano dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT). U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa istotnym zmianom, co wskazuje, że w tej grupie pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.²³

Średnie wartości (%CV) parametrów farmakokinetycznych tenofowiru przedstawiały się następująco:²⁴

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin. Natomiast w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną (aktywowanych) okres półtrwania był znacznie krótszy i wynosił około 10 godzin.²⁵