Właściwości farmakodynamiczne

Tenofowir dizoproksylu, występujący w produkcie leczniczym Ictady w postaci bursztynianu, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05AF07). Jest to lek przeciwwirusowy przeznaczony do stosowania ogólnego.¹

Mechanizm działania

Bursztynian tenofowiru dizoproksylu stanowi sól prekursora leku tenofowiru dizoproksylu. Po wchłonięciu tenofowir dizoproksylu, ulega on przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (określanym również jako nukleotyd). W kolejnym etapie tenofowir podlega transformacji do swojego czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, który pełni funkcję obligatoryjnego terminatora łańcucha. Ta przemiana zachodzi przy udziale enzymów komórkowych o ekspresji konstytutywnej.²

Difosforan tenofowiru charakteryzuje się zróżnicowanym okresem półtrwania wewnątrzkomórkowego – wynosi on 10 godzin w pobudzonych jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells) oraz 50 godzin w tych samych komórkach znajdujących się w stanie spoczynku.³

Mechanizm działania difosforanu tenofowiru opiera się na hamowaniu dwóch kluczowych enzymów wirusowych:

• Odwrotnej transkryptazy HIV-1 – co jest istotne w terapii zakażeń HIV
• Polimerazy HBV – co znajduje zastosowanie w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B

Hamowanie tych enzymów zachodzi poprzez dwa mechanizmy: bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym oraz, po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA, co uniemożliwia jego dalszą syntezę.⁴

Istotne jest, że difosforan tenofowiru wykazuje jedynie słabe działanie hamujące w stosunku do polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro potwierdziły, że tenofowir w stężeniach do 300 μmol/l nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na produkcję kwasu mlekowego, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa komórkowego.⁵

Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV

Badania in vitro wykazały, że tenofowir charakteryzuje się silnym działaniem przeciwwirusowym wobec HIV. Stężenie tenofowiru potrzebne do zahamowania replikacji o 50% (EC₅₀) w przypadku laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1_IIIB wynosi 1–6 μmol/l w liniach komórek limfoidalnych. Dla pierwotnych izolatów HIV-1 podtypu B badanych w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) wartość EC₅₀ wynosi 1,1 μmol/l.⁶

Tenofowir wykazuje szerokie spektrum działania przeciwwirusowego, obejmujące:

• Różne podtypy HIV-1 (A, C, D, E, F, G oraz O) w pierwotnych monocytach/makrofagach
• HIV-2, gdzie EC₅₀ wynosi 4,9 μmol/l w komórkach MT-4

Tak szerokie spektrum działania czyni tenofowir wartościowym składnikiem terapii przeciwwirusowej.⁷

Oporność na tenofowir

Badania laboratoryjne oraz obserwacje kliniczne wykazały możliwość selekcji szczepów HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir. Mechanizm oporności związany jest głównie z wystąpieniem mutacji K65R w genie odwrotnej transkryptazy wirusa. Ta mutacja została zidentyfikowana zarówno w warunkach in vitro, jak i u niektórych pacjentów podczas terapii.⁸

Ze względu na ryzyko nieskuteczności terapii, należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z potwierdzoną obecnością szczepów HIV-1 posiadających mutację K65R, którzy byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi.⁹

Oprócz głównej mutacji K65R, zidentyfikowano również inną mutację – K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1, która może być wyselekcjonowana podczas terapii tenofowirem. Mutacja ta prowadzi do nieznacznego zmniejszenia wrażliwości wirusa na tenofowir.¹⁰